Dois sistemas, um mapa de receptores

Caso 1. Dona Marlene tem 62 anos e foi ao oftalmologista para o exame de fundo de olho pedido pelo médico da família. Antes do exame, a técnica pingou duas gotas em cada olho para dilatar a pupila — um procedimento banal, feito milhares de vezes por dia em qualquer serviço. A consulta terminou sem novidades. Cinco horas depois, já em casa, começou uma dor forte no olho direito, com o olho vermelho, a visão embaçada e halos coloridos ao redor das lâmpadas. Veio náusea, veio vômito. Ela e o filho foram ao pronto-socorro convencidos de que era enxaqueca com intoxicação alimentar. No pronto-socorro, a pressão dentro do olho estava altíssima, a córnea embaçada e a pupila parada num tamanho intermediário.

Pare e faça as perguntas que um aluno de primeiro ano tem o direito de fazer: Como uma gota que serve para o médico enxergar a retina pode provocar uma crise de pressão dentro do olho? E por que isso não acontece com as outras dezenas de pessoas que tomaram a mesma gota naquela manhã? Caso 2. Seu Antônio, 74 anos, começou um remédio para bexiga hiperativa: ele acordava quatro vezes por noite para urinar e vivia com medo de não chegar a tempo ao banheiro. O remédio funcionou. Três semanas depois, volta ao consultório com outra queixa: a boca ficou tão seca que ele não consegue mais comer bolacha sem beber água junto, a dentadura solta, e o intestino, que era regular, agora funciona a cada três dias. Ele faz a pergunta na cara: o remédio não era da bexiga?

De novo, as perguntas ingênuas — que são as certas: Se o remédio foi feito para a bexiga, como ele foi parar na boca e no intestino? Ele erra o caminho, ou o problema é outro? Guarde as duas cenas. Elas parecem opostas: numa, o efeito indesejado apareceu no mesmo órgão que o médico queria tratar; na outra, apareceu em órgãos que ninguém tinha em mente. E, mesmo assim, as duas têm exatamente a mesma explicação, e ela cabe numa frase: a droga não age em órgãos, age em receptores — e o receptor mora em mais de um endereço.

O capítulo "A célula que decide", em Fundamentos Biológicos da Medicina, já mostrou o que é um receptor e como ele converte um sinal de fora em resposta dentro da célula. Nada disso será reexplicado aqui. A pergunta deste capítulo é outra, e é de geografia: qual receptor mora em qual órgão. A apostila anterior, sobre o que a droga faz no corpo, deu o vocabulário de agonista e antagonista — quem ativa o receptor e quem apenas o ocupa. Aqui esse vocabulário vira mapa.

Este é o capítulo da lição B18: a farmacologia autonômica é geografia — saber qual receptor mora em qual órgão substitui a memorização de listas de efeitos.

Comece pelo motivo de o sistema nervoso autônomo ser o alvo mais visitado da medicina. Ele é a rede que controla, sem passar pela vontade, o calibre dos vasos, a força e a frequência do coração, o diâmetro dos brônquios, o movimento do intestino, a secreção das glândulas, o enchimento e o esvaziamento da bexiga e o tamanho da pupila. Quase toda alavanca que um médico deseja puxar na beira do leito está pendurada nessa rede. Por isso metade das prescrições de um hospital mexe nela, mesmo quando o nome da classe não diz isso. A rede tem duas divisões, e a caricatura escolar as apresenta como acelerador e freio: o simpático prepara para a corrida, o parassimpático para o repouso e a digestão. A caricatura ajuda no começo e atrapalha logo depois, porque sugere que cada divisão tem um efeito único. Não tem. O que existe é um mensageiro liberado pela terminação nervosa e um receptor esperando do outro lado — e é o receptor, não o mensageiro, quem decide o que vai acontecer naquele tecido.

Esse é o ponto que reorganiza o assunto inteiro. A acetilcolina, mensageiro do parassimpático, desacelera o coração e ao mesmo tempo contrai o brônquio, aumenta a saliva e aperta a bexiga. Não é um mensageiro com quatro personalidades: são receptores diferentes em tecidos diferentes, cada um ligado a uma maquinaria interna própria. O mesmo vale para a noradrenalina, mensageiro do simpático, e para a adrenalina, que a glândula suprarrenal despeja diretamente no sangue e que por isso chega a todo tecido irrigado. Os endereços que interessam ao começo são poucos, e vale nomeá-los de uma vez. Do lado simpático: alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2 e beta-3. Do lado parassimpático: os muscarínicos, dos quais dois bastam por enquanto, o M2 e o M3, além dos nicotínicos, que ficam nas junções entre neurônios e na placa do músculo esquelético. Cinco mais dois. É menos coisa do que a lista de efeitos que os alunos costumam decorar — e explica todos eles.

Vale ler o mapa com quatro frases-âncora, porque decorá-lo por listas é justamente o que este capítulo quer poupar. Primeira: alfa-1 aperta o que é tubo — vaso sanguíneo, esfíncter, músculo radial da íris. Segunda: beta-1 é essencialmente o coração, onde aumenta frequência e força. Terceira: beta-2 relaxa o que precisa abrir numa corrida — brônquio, vaso do músculo esquelético, útero. Quarta: os muscarínicos comandam a vida de repouso — glândula que secreta, intestino que se move, bexiga que se contrai para esvaziar, pupila que se fecha, coração que desacelera. Com o mapa na mão, o efeito de uma droga deixa de ser informação avulsa e passa a ser dedução em três passos. Primeiro: em qual receptor ela age. Segundo: em quais órgãos esse receptor mora. Terceiro: quanto da droga chega a cada um desses órgãos. O primeiro passo vem da farmacologia da apostila anterior, que separou quem ativa o receptor de quem apenas o bloqueia; o segundo é este mapa; o terceiro é o caminho da droga no corpo. O efeito adverso previsível quase sempre nasce do segundo passo — do endereço que ninguém consultou.

Volte agora ao caso 1, e comece pela anatomia mínima da íris. Ela não tem um músculo, tem dois, e eles são de donos diferentes. Um é circular, disposto como um anel em volta da pupila: quando se contrai, o anel aperta e a pupila diminui. Esse é o esfíncter, e ele obedece a receptor muscarínico. O outro é radial, disposto como os raios de uma roda: quando se contrai, puxa a borda da pupila para fora e ela aumenta. Esse é o dilatador, e ele obedece a receptor alfa-1. Daí decorrem, sem nenhuma memorização, as duas maneiras de dilatar uma pupila. A primeira é bloquear o receptor muscarínico do músculo circular: sem o comando que aperta, o anel relaxa e a pupila abre. A segunda é estimular o receptor alfa-1 do músculo radial: os raios puxam e a pupila abre. Os colírios usados para o exame de fundo de olho fazem uma coisa, a outra, ou as duas juntas — e é por isso que dois frascos com nomes diferentes produzem a mesma pupila grande.

Que o músculo radial seja mesmo governado por alfa-1 não é dedução de livro: foi medido. Numa análise agrupada de três ensaios randomizados e controlados de fase 3, com 68 participantes de 3 a 17 anos que tinham recebido colírio dilatador uma hora antes, um antagonista adrenérgico aplicado no olho devolveu a pupila a até 0,2 mm do tamanho de partida em 50% dos olhos tratados aos 90 minutos, contra 13% dos olhos do grupo controle. A maior separação apareceu em 3 horas, com 82% contra 20%, e o tempo médio de recuperação foi mais de 5 horas menor. Bloquear o receptor desfaz o efeito de puxar o receptor: é assim que se demonstra de quem é o músculo.

Falta a segunda metade do caso 1, que é a parte que assusta. Por que dilatar a pupila pode desencadear uma crise de pressão dentro do olho? Porque o olho tem um sistema de drenagem, e a saída fica num ângulo estreito entre a raiz da íris e a córnea. Quando a pupila dilata, a íris não desaparece: ela se acumula na periferia, em pregas, justamente em cima da saída. Num olho de câmara ampla, sobra espaço e nada acontece. Num olho de câmara rasa — mais curto, mais hipermetrope, com o cristalino mais espesso pela idade —, essa mesma prega tapa a drenagem. O líquido continua sendo produzido e para de sair. A pressão sobe em horas, e vêm a dor, o olho vermelho, o embaçamento, os halos e o vômito.

Isso responde à segunda pergunta de dona Marlene, e responde bem: o colírio não fez nada diferente nela. Ele fez o mesmo que fez em todas as outras pessoas daquela manhã. A diferença estava no ângulo dela — e a mesma lógica explica por que remédios completamente distintos, prescritos por motivos distintos, aparecem em relatos de fechamento angular. Uma mulher de 65 anos desenvolveu fechamento angular agudo nos dois olhos, com pressões de 57 e 50 mmHg, após cinco dias usando um medicamento de venda livre para gripe: a biomicroscopia mostrou câmaras rasas dos dois lados. Não era um remédio de olho. Era um remédio com atividade sobre os mesmos receptores, num olho com pouco espaço.

O efeito também aparece de forma discreta e mensurável em quem usa esse tipo de droga por muito tempo. Num estudo com 72 pacientes em terapia psicotrópica de longa duração, o grupo que usava fármacos com propriedades anticolinérgicas ou simpatomiméticas tinha ângulos mais estreitos do que o grupo que usava lítio: o ângulo médio do esporão escleral foi de 28,38 graus contra 36,23 graus, com p menor que 0,001, e a proporção de ângulos estreitos à gonioscopia foi maior, com p igual a 0,045. A pressão dentro do olho, note bem, não diferiu entre os grupos. Ou seja: a droga estreitou a antessala do problema sem produzir o problema. Predisposição não é doença — é o terreno em que a doença acontece quando alguém pinga a gota.

Sobre esse mesmo grupo de fármacos, um levantamento do banco de notificações espontâneas da agência reguladora norte-americana identificou 83 sinais associados ao uso oftálmico de um antagonista muscarínico, entre eles elevação da pressão dentro do olho e midríase. É preciso ler esse tipo de dado com a régua certa: notificação espontânea gera sinal de desproporcionalidade, não estimativa de frequência nem prova de causalidade, e carrega viés de quem notifica. O sinal aponta a direção que o mecanismo já previa; ele não mede o tamanho do risco. Agora o caso 2, que é o outro sentido da mesma geografia. O remédio de seu Antônio bloqueia receptor muscarínico. Na bexiga, o músculo que se contrai para esvaziar — o detrusor — tem receptor muscarínico do tipo M3; bloqueá-lo acalma as contrações involuntárias e resolve a urgência. Só que o M3 não mora apenas ali. Ele mora na glândula salivar, onde comanda a produção de saliva. Mora na parede do intestino, onde comanda o movimento e a secreção. Mora no músculo circular da íris, o mesmo do caso 1. E mora no músculo liso do brônquio.

Os números confirmam a dedução e acrescentam uma informação que vale ouro. Numa metanálise de sete ensaios randomizados com 2.381 participantes tratados com um antagonista muscarínico para bexiga hiperativa, boca seca e constipação foram os efeitos adversos mais relatados, ambos mais frequentes do que no grupo controle com p menor que 0,0001 — e, o que mais importa, ambos com padrão de dose-resposta. Isso é exatamente a lição de seletividade da apostila anterior, a L35, vista de outro ângulo: quanto mais droga, mais endereços ela alcança, e a seletividade que existia em quantidade pequena vai se dissolvendo. A mesma metanálise registra que as descontinuações totais não diferiram do grupo controle, com risco relativo de 0,93 e intervalo de 0,72 a 1,20 — o incômodo é real e nem sempre faz o paciente abandonar o tratamento.

E o mapa funciona também quando se troca de lado. Existe outra maneira de tratar a mesma bexiga: em vez de bloquear o muscarínico que a contrai, estimular o beta-3 que a relaxa durante o enchimento. É uma droga com raciocínio oposto e o mesmo destino — porque os receptores beta também moram no aparelho cardiovascular. Num estudo observacional com 2.091 pacientes acompanhados por três meses, 8,8% tiveram elevação da pressão sistólica de 10 mmHg ou mais, 3,7% de 15 mmHg ou mais e 2,3% de 20 mmHg ou mais, com a diastólica subindo 5 mmHg ou mais em 16,8%. O desenho é observacional e retrospectivo, sem comparação randomizada, e a incidência global de eventos adversos foi baixa, de 2,1%. Mesmo assim, a lição é a mesma: trocar de receptor não elimina a geografia, apenas muda o endereço vizinho.

Há ainda um terceiro modo de a geografia surpreender, e é o mais fácil de esquecer: a droga vai aonde a circulação a leva, não aonde a intenção manda. Um bloqueador dos receptores beta aplicado sobre a pele de bebês para tratar hemangioma — um tumor benigno comum da infância, tratado por fora — produziu efeitos adversos locais em 4,7% e efeitos sistêmicos em 1,2% dos 1.780 pacientes de uma revisão sistemática de vinte estudos, e esses efeitos sistêmicos foram exatamente os que o mapa prevê para o bloqueio beta: bradicardia, broncoespasmo, sibilância, hipotermia e distúrbio do sono. Os autores registram que a absorção sistêmica é considerada incomum, mas que o fármaco já foi detectado na urina e no sangue, e delimitam que a exclusão de estudos sem relato de complicações pode ter superestimado essas frequências.

O mesmo vale no sentido inverso, e explica um dos episódios mais dramáticos da oftalmologia de rotina. Um homem de 56 anos, sem cardiopatia conhecida, recebeu gotas adicionais de um agonista alfa-1 na superfície ocular durante uma cirurgia porque a pupila não dilatava; o excesso se acumulou sobre a conjuntiva já aberta e ele apresentou crise hipertensiva com arritmia e confusão. Alfa-1 é o receptor que aperta o vaso — no olho e em todo lugar. Uma gota que ultrapassa o olho encontra o mesmo receptor no vaso do corpo inteiro. Vale uma nota de fronteira antes de fechar. O raciocínio deste capítulo não é exclusivo do autonômico: qualquer mensageiro químico obedece à mesma regra de mensageiro mais receptor mais endereço. O capítulo sobre inflamação, na apostila de Mecanismos de Doença e Intervenção, mostra os mediadores da inflamação fazendo exatamente isso — agindo em receptores próprios, com efeitos que dependem do tecido onde esses receptores moram. O autonômico é apenas o exemplo mais rentável para a clínica, porque é o sistema em que temos mais drogas disponíveis.

Feche o caso 1. O colírio dilatou a pupila de dona Marlene do jeito que dilata a de todo mundo, agindo sobre os receptores da íris. Num olho de câmara rasa, a íris dilatada dobrou-se sobre o ângulo de drenagem e fechou a saída do líquido; a pressão subiu e produziu dor, halos, embaçamento e vômito. O efeito buscado e o efeito temido são o mesmo efeito, no mesmo receptor, no mesmo órgão — o que muda entre uma pessoa e outra é a arquitetura do olho que recebe a gota. E é por isso que a pergunta antes de dilatar não é sobre a droga: é sobre o olho.

Feche o caso 2. O remédio de seu Antônio não errou o caminho: ele bloqueou o receptor muscarínico onde quer que o encontrasse. Na bexiga, isso foi o tratamento; na glândula salivar, virou boca seca; no intestino, virou constipação. Nada disso é surpresa nem azar — é o mapa funcionando. E o mapa também diz o que verificar em seguida, porque o mesmo receptor mora na íris e no brônquio: vale perguntar sobre visão embaçada para perto e prestar atenção em quem tem via aérea reativa. A pergunta de cabeceira deste capítulo: este efeito que apareceu — em qual receptor ele nasce, e em que outros órgãos esse mesmo receptor mora?

As perguntas ingênuas dos dois casos — agora respondíveis.

• “Como a gota que dilata pode fechar o olho?”

  A íris dilatada se acumula em pregas sobre a drenagem.

• “Por que só ela teve a crise naquela manhã?”

  O ângulo dela era estreito; a farmacologia foi igual para todos.

• “Por que existem colírios diferentes que dilatam?”

  A íris tem dois músculos com dois receptores diferentes.

• “O remédio da bexiga errou o caminho?”

  Não: acertou o receptor, que mora em quatro endereços.

• “Por que boca seca e constipação juntas?”

  Glândula salivar e intestino têm o mesmo receptor da bexiga.

• “Por que remédio na pele derruba a frequência cardíaca?”

  A droga segue a circulação, não a intenção de quem aplicou.

Identificar em qual receptor a droga age; Listar os órgãos onde esse receptor mora

É o primeiro passo, e vem antes de qualquer lista de efeitos. O efeito adverso previsível costuma nascer aí.

Perguntar quanto da droga chega a cada órgão; Separar ativar o receptor de bloquear o receptor

A concentração no tecido decide qual endereço aparece na clínica. O sentido do efeito se inverte conforme o verbo.

Perguntar sobre o olho antes de dilatar a pupila; Revisar a lista inteira de medicamentos do paciente

A arquitetura do ângulo, não a droga, decide o desfecho. Remédio de gripe e psicotrópico mexem nos mesmos receptores.

Perguntar por boca seca, intestino e visão para perto; Lembrar que aplicar por fora não confina a droga

São os endereços vizinhos do receptor muscarínico. Pele, mucosa e superfície ocular absorvem para a circulação.

Dos dois casos ao mapa de receptores, e do mapa de volta aos casos.

1. 1

   Levar a sério as perguntas ingênuas — Trocar a caricatura de acelerador e freio

   Como a gota fecha o olho e como o remédio da bexiga seca a boca. Atenção: Aceitar os dois fatos como coincidências sem explicação. Cada divisão produz efeitos opostos em órgãos diferentes. Atenção: Esperar um efeito único por divisão do autonômico. É o receptor que decide o que acontece naquele tecido. Atenção: Atribuir ao mensageiro uma personalidade fixa. Alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2 e beta-3 dão conta do começo. Atenção: Decorar efeitos avulsos em vez de nomear receptores.

   

2. 2

   Nomear os endereços do lado parassimpático — Fixar as quatro frases-âncora do mapa

   Muscarínicos M2 e M3, mais os nicotínicos das junções. Atenção: Tratar todo efeito colinérgico como se fosse o mesmo. Alfa-1 aperta tubo, beta-1 é coração, beta-2 abre, muscarínico repousa. Atenção: Guardar o mapa como tabela em vez de regra. Qual receptor, em quais órgãos, com quanto chegando a cada um. Atenção: Pular do nome da droga direto para a lista de adversos. Circular muscarínico que fecha, radial alfa-1 que abre. Atenção: Pensar a pupila como comandada por um músculo só.

   

3. 3

   Deduzir as duas maneiras de dilatar — Usar a reversão como prova de quem é o dono

   Bloquear o circular ou estimular o radial produz a mesma pupila. Atenção: Decorar nomes de colírio sem entender por que dilatam. Bloquear alfa-1 devolve a pupila ao tamanho de partida. Atenção: Aceitar a atribuição do receptor sem evidência que a teste. A saída do líquido fica entre a raiz da íris e a córnea. Atenção: Explicar a crise pela droga, sem olhar a anatomia. Câmara rasa deixa a íris dilatada tapar a drenagem. Atenção: Concluir que a droga agiu diferente naquele paciente.

   

4. 4

   Reconhecer o mesmo risco em drogas de outra finalidade — Distinguir predisposição de doença

   Remédio de gripe e psicotrópico visitam os mesmos receptores. Atenção: Procurar a causa apenas entre os colírios usados. Ângulo mais estreito é terreno, e a crise é o evento. Atenção: Ler ângulo estreito como diagnóstico já estabelecido. Sinal de desproporcionalidade aponta direção, não frequência. Atenção: Converter número de notificações em risco do paciente. Bexiga, glândula salivar, intestino, íris e brônquio. Atenção: Imaginar que o receptor da bexiga só existe na bexiga.

   

5. 5

   Reconhecer o padrão de dose-resposta no efeito adverso — Verificar que trocar de receptor troca de vizinho

   Mais droga alcança mais endereços e dissolve a seletividade. Atenção: Supor que a seletividade se mantém em qualquer quantidade. O agonista beta-3 da bexiga encontra receptores beta no vaso. Atenção: Esperar que a alternativa não tenha adverso previsível. Aplicação sobre a pele ou no olho alcança órgãos distantes. Atenção: Supor que a aplicação local confina o efeito ao local. Em qual receptor nasce o efeito e onde mais esse receptor mora. Atenção: Trocar a droga sem responder a essas duas perguntas.

   

Dor ocular intensa com halos e vômito horas após dilatar a pupila

Fechamento do ângulo de drenagem em olho de câmara rasa.

Pupila parada em tamanho intermediário com córnea embaçada

Pressão dentro do olho muito elevada por drenagem obstruída.

Boca seca e constipação novas em quem iniciou droga para a bexiga

Bloqueio muscarínico na glândula salivar e no intestino.

Visão para perto embaçada em quem usa droga para a bexiga

Bloqueio muscarínico no músculo da íris e da acomodação.

Pressão arterial subindo em quem iniciou agonista beta-3

Estímulo de receptores beta também no aparelho cardiovascular.

Bradicardia e sibilância em lactente em uso tópico de bloqueador beta

Absorção sistêmica com bloqueio beta no coração e no brônquio.

Crise hipertensiva com arritmia após excesso de gotas na cirurgia ocular

Agonista alfa-1 alcançando os vasos de todo o corpo.

Ângulo iridocorneano estreito em quem usa psicotrópico de longa data

Terreno predisponente criado pela atividade anticolinérgica.

As duas cenas de abertura desenham as duas maneiras pelas quais a geografia dos receptores cobra o preço. No caso do olho, o efeito indesejado nasceu no mesmo órgão e no mesmo receptor do efeito buscado — mudou apenas a arquitetura de quem recebeu a gota. No caso da bexiga, o receptor era o certo e o endereço extra é que produziu a queixa. Quem entende essas duas formas não precisa de listas. A atribuição do receptor ao músculo da íris não é folclore de livro: é resultado medido. Numa análise agrupada de três ensaios randomizados de fase 3, com 68 participantes de 3 a 17 anos, um antagonista adrenérgico aplicado no olho uma hora depois da dilatação devolveu a pupila a até 0,2 mm do diâmetro basal em 50% dos olhos tratados aos 90 minutos, contra 13% dos controles; em 3 horas a diferença foi de 82% contra 20%, e o tempo médio de recuperação foi mais de 5 horas menor. A delimitação está declarada: é uma análise post-hoc, exploratória, num subgrupo pediátrico de ensaios que não foram desenhados para esse recorte.

Sobre a predisposição do olho, existe medida também. Num estudo com 72 pacientes em uso prolongado de psicotrópicos, o grupo que usava fármacos com propriedades anticolinérgicas ou simpatomiméticas apresentou ângulo médio do esporão escleral de 28,38 graus, com desvio de 7,62, contra 36,23 graus, com desvio de 8,08, no grupo que usava lítio, com p menor que 0,001; a proporção de ângulos estreitos à gonioscopia foi maior no primeiro grupo, com p igual a 0,045. E a pressão dentro do olho não diferiu entre os grupos. A leitura correta é essa: a droga move o terreno, e o evento agudo depende de um gatilho adicional.

O levantamento de farmacovigilância sobre o uso oftálmico de um antagonista muscarínico identificou 83 sinais em 425 notificações, entre eles elevação da pressão dentro do olho e midríase. Notificação espontânea é um instrumento de alerta: gera sinal de desproporcionalidade, não estimativa de frequência nem prova de causalidade, e traz viés de notificação e de indicação. O sinal confirma a direção que o mecanismo previa, e nada além disso. Do lado da bexiga, a evidência é de melhor qualidade e traz a informação que mais interessa ao raciocínio. Em metanálise de sete ensaios randomizados com 2.381 participantes, boca seca e constipação foram os efeitos mais relatados, ambos mais frequentes do que no grupo controle com p menor que 0,0001, e ambos com padrão de dose-resposta — a certeza da evidência foi classificada como moderada para boca seca e alta para constipação. As descontinuações totais não diferiram, com risco relativo de 0,93 e intervalo de 0,72 a 1,20. Traduzindo: os endereços vizinhos aparecem de modo previsível e proporcional, e nem sempre levam ao abandono do tratamento.

A alternativa que troca de receptor troca de vizinho, e isso também está medido. Num estudo observacional retrospectivo com 2.091 pacientes de 95 instituições, tratados por três meses com um agonista beta-3, a pressão sistólica subiu 10 mmHg ou mais em 8,8%, 15 mmHg ou mais em 3,7% e 20 mmHg ou mais em 2,3%, com a diastólica subindo 5 mmHg ou mais em 16,8%; a incidência global de eventos adversos foi de 2,1% e a cobertura média de medicação, de 73,6%. O desenho é observacional, sem comparação randomizada, e por isso descreve o que se observa na prática, não o efeito atribuível.

O terceiro modo de a geografia surpreender é a via de chegada. Numa revisão sistemática de vinte estudos com 1.780 pacientes tratados com um bloqueador beta aplicado sobre a pele para hemangioma infantil, os efeitos adversos locais ocorreram em 4,7% e os sistêmicos em 1,2%, e estes últimos foram justamente bradicardia, broncoespasmo, sibilância, hipotermia e distúrbio do sono — o mapa do bloqueio beta, ponto por ponto. Os autores registram que a absorção sistêmica é considerada incomum, que o fármaco já foi detectado na urina e no sangue, e que a exclusão de estudos sem relato de complicações pode ter superestimado as frequências. No sentido inverso, um homem de 56 anos sem cardiopatia conhecida teve crise hipertensiva com arritmia e confusão após excesso de gotas de um agonista alfa-1 sobre a conjuntiva já aberta durante cirurgia ocular.

Por fim, o alcance clínico da lição. Um remédio comum de venda livre para gripe desencadeou fechamento angular agudo bilateral numa mulher de 65 anos, com pressões de 57 e 50 mmHg e câmaras rasas nos dois olhos. Ninguém procura a causa de uma crise de pressão dentro do olho na caixa de remédio de resfriado — a menos que saiba que o efeito não pertence à doença nem à classe, e sim ao receptor. É esse o ganho de trocar listas por mapa: a pergunta certa passa a ocorrer antes do dano. A pergunta de cabeceira: este efeito que apareceu — em qual receptor ele nasce, e em que outros órgãos esse mesmo receptor mora?

As perguntas dos casos, o mecanismo que responde e a resposta.

• O efeito adverso previsível quase sempre nasce do endereço que ninguém consultou: o mesmo receptor, num órgão que não estava em questão.
• Aplicar a droga sobre uma superfície não a confina a ela — pele, mucosa e superfície ocular absorvem para a circulação.

Decorar listas de efeitos em vez do mapa; Tratar simpático e parassimpático como efeito único; Atribuir o efeito ao mensageiro e não ao receptor

A lista envelhece; a geografia do receptor deduz a lista. Cada divisão faz coisas opostas em órgãos diferentes. É o receptor do tecido que decide o que vai acontecer.

Achar que a droga escolhe o órgão; Pensar a pupila como comandada por um músculo só; Concluir que a droga agiu diferente naquele paciente

Ela escolhe o receptor, e o receptor tem vários endereços. São dois músculos com dois receptores diferentes. Agiu igual: o ângulo estreito é que mudou o desfecho.

Procurar a causa da crise só entre os colírios; Ler ângulo estreito como doença já instalada; Converter notificação espontânea em risco individual

Remédio de gripe e psicotrópico visitam os mesmos receptores. É terreno predisponente, e a crise precisa de gatilho. O sinal aponta direção e não estima frequência.

Chamar boca seca de reação alérgica ao remédio; Supor que a seletividade se mantém em qualquer quantidade; Esperar que a droga alternativa não tenha adverso

É o mesmo receptor da bexiga na glândula salivar. O efeito adverso mostrou padrão de dose-resposta. Trocar de receptor troca o vizinho, não elimina o vizinho.

Supor que aplicação local confina o efeito ao local; Deixar de perguntar sobre olho, boca e intestino

Pele e superfície ocular absorvem para a circulação. São os endereços que denunciam o receptor visitado.

Dos dois casos ao mapa de receptores, e do mapa de volta aos casos.

1. 01Levar a sério as perguntas ingênuas dos dois casos Abandonar a caricatura de acelerador e freio Colocar o receptor no centro do raciocínio, não o mensageiro
2. 02Nomear alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2 e beta-3 Nomear os muscarínicos M2 e M3 e os nicotínicos Fixar as quatro frases-âncora do mapa por órgão
3. 03Deduzir o efeito em três passos: receptor, endereços, quanto chega Reconhecer os dois músculos da íris e seus dois donos Deduzir as duas maneiras de dilatar a pupila
4. 04Usar a reversão por bloqueio alfa como prova do dono do músculo Entender o ângulo de drenagem e o efeito da íris dilatada Explicar por que só o olho de câmara rasa fecha
5. 05Reconhecer o mesmo risco em drogas de outra finalidade Distinguir terreno predisponente de evento agudo Ler farmacovigilância como sinal de direção
6. 06Mapear os endereços do receptor muscarínico além da bexiga Reconhecer dose-resposta no efeito adverso previsível Fechar pela pergunta de cabeceira sobre receptor e endereços