Antivirais e antifúngicos: alvos escassos

Caso 1. Seu Aldo tem 62 anos e está internado em tratamento de uma leucemia. Os neutrófilos caíram muito, e há cinco dias ele tem febre que não cede com antibiótico nenhum. A equipe decide iniciar um antifúngico. O interno vai até o quadro da unidade, aquele que lista as opções disponíveis: na parte das bactérias, o quadro tem quatro colunas cheias de nomes; na parte dos fungos, tem três nomes. Nos dias seguintes seu Aldo melhora da febre — e o potássio cai, o magnésio cai e a creatinina sobe. Ninguém se surpreende com isso: era esperado.

Caso 2. Na enfermaria ao lado, dona Marlene tem 58 anos e descobriu hepatite C num exame de rotina. Ela toma comprimidos por algumas semanas, não sente absolutamente nada durante o tratamento, e o vírus some do sangue e não volta mais. No mesmo corredor, um rapaz de 24 anos com uma virose respiratória comum é orientado a ir para casa, beber líquido e descansar, porque para o vírus dele o tratamento é de sintomas. Pare e faça as perguntas que um aluno de primeiro ano tem o direito de fazer:

Se o vírus é a coisa mais simples que existe, por que temos tão poucos remédios contra ele — e por que o fungo, que nem bactéria é, só tem três? E como é que o remédio da hepatite C cura quase todo mundo sem fazer mal a ninguém, se ele também é contra um vírus? As três perguntas nascem da mesma imagem mental errada: a de que o número de remédios disponíveis contra um agente mede o quanto se investiu em procurá-los, ou o quanto aquele agente é difícil de matar. Não mede nem uma coisa nem outra. O número de classes disponíveis mede quantas estruturas bioquímicas o agente tem que nós não temos.

A microbiologia já fez a parte dela. O capítulo sobre o ciclo de replicação viral, em Mecanismos de Doença e Infecção, percorreu etapa por etapa o que um vírus faz para entrar, copiar-se e sair — e aquela sequência de etapas é, sem que se dissesse, a lista de endereços onde uma droga antiviral pode agir. E o capítulo sobre infecções fúngicas mostrou o problema de um eucarioto instalado dentro de outro eucarioto: hospedeiro e agente construídos com as mesmas peças.

A farmacologia já fez a dela também. O primeiro capítulo desta apostila estabeleceu a régua: o índice terapêutico de um anti-infeccioso tende a aumentar quando há diferenças exploráveis entre o agente e o hospedeiro. Procarionte é fácil, eucarioto é difícil, célula própria é o pior caso. Este capítulo é o teste dessa régua onde ela dói. O quadro da unidade de seu Aldo, com quatro colunas de um lado e três nomes do outro, não é um acidente de mercado: é a régua do capítulo 45.1 desenhada na parede.

Este é o capítulo da lição L38: quanto mais parecido conosco é o agente, menor o número de alvos exclusivos e mais estreita a janela — a escassez de opções tem explicação bioquímica.

Este capítulo tem dois percursos independentes: primeiro antifúngicos, depois antivirais. A bactéria serve apenas como referência. Por ser procarionte, oferece vários alvos ausentes ou diferentes em nós: parede de peptidoglicano, ribossomo 70S, enzimas do cromossomo circular e síntese própria de folato. Fungos compartilham conosco a organização eucariótica; vírus dependem ainda mais da maquinaria da célula hospedeira. As duas proximidades reduzem a lista de alvos, mas por razões distintas e com mapas terapêuticos que não devem ser misturados.

Cada item dessa lista virou uma família de antibióticos. É por isso que o quadro da unidade de seu Aldo tem quatro colunas de um lado: não porque se investiu mais em bactérias, mas porque havia mais portas para arrombar.

Percurso 1 — antifúngicos. O fungo é eucarioto e compartilha conosco núcleo, mitocôndria, ribossomo 80S, citoesqueleto e membrana fosfolipídica. Sobram diferenças exploráveis: ergosterol em vez de colesterol, enzimas da síntese de ergosterol e parede de glucana e quitina. É desse mapa que surgem poliênicos, azóis e equinocandinas. A semelhança com o hospedeiro ajuda a explicar toxicidade e interações, mas não torna as três classes equivalentes nem esgota todas as opções de cada micose.

Repare no que acontece com cada uma das três portas, porque a lição inteira do capítulo está nesse trio. Primeira porta, o ergosterol. Os poliênicos, dos quais a anfotericina B é o exemplo clássico, ligam-se ao ergosterol e abrem furos na membrana do fungo, que perde o interior e morre. Só que ergosterol e colesterol saem da mesma via de biossíntese e são quase a mesma molécula: diferem por duas ligações duplas e um grupo metil. A droga se liga com muito mais avidez ao ergosterol, mas se liga também ao nosso colesterol. O órgão que paga a conta é o rim, que perde potássio, perde magnésio e responde com creatinina em alta. O potássio de seu Aldo não caiu por acaso: caiu porque a diferença entre duas moléculas parecidas é pequena, e a bioquímica cobrou essa pequenez em eletrólito.

Segunda porta, a enzima que fabrica o ergosterol. Os azóis inibem a lanosterol 14-alfa-desmetilase do fungo, e nisso são bem melhor tolerados que os poliênicos: o paciente não costuma perder o rim por causa deles. Só que essa enzima é uma citocromo P450. E nós vivemos de citocromo P450 — é com essa família de enzimas que o fígado metaboliza a maior parte dos fármacos que existem. Um inibidor desenhado para a P450 do fungo tende, por parentesco de sítio ativo, a mexer com as nossas. O resultado é que o dano do azol raramente aparece como toxicidade direta: aparece como o que ele faz com os outros remédios do paciente, e como o que os outros remédios do paciente fazem com ele.

Essa via de mão dupla tem medida. Num estudo em dois centros universitários, com 126 tratamentos com triazóis em 115 pacientes e 392 medições de concentração colhidas na rotina, o uso concomitante de um analgésico com efeito indutor moderado sobre o citocromo P450 associou-se a concentrações menores de voriconazol e de posaconazol, com associação significativa em relação à dose cumulativa do analgésico em sete dias. Um analgésico banal, que ninguém chamaria de droga perigosa, mudou a exposição ao antifúngico do paciente neutropênico. Isso é consequência direta de o alvo do azol ser uma enzima da qual temos parentes próximos. Terceira porta, a parede. As equinocandinas bloqueiam a síntese da beta-1,3-glucana, o polímero que sustenta a parede do fungo. Nós não temos parede — não é questão de ter uma parecida, é questão de não ter nenhuma. É o alvo mais exclusivo dos três, e a classe é a mais bem tolerada das três. A correlação não é coincidência: é a lição do capítulo escrita em três linhas. Quanto mais exclusivo o alvo, mais larga a janela.

Vale ainda um quarto caso, que ensina uma armadilha. A flucitosina é uma molécula inerte, um análogo de pirimidina que só vira droga quando uma enzima chamada citosina desaminase a converte. O fungo tem essa enzima; nossas células não têm. No papel, a seletividade é perfeita. Na prática, a flucitosina deprime a medula óssea — porque bactérias da nossa flora intestinal têm a enzima, convertem a molécula e devolvem ao sangue o produto ativo, que é um quimioterápico. A exclusividade valia para as nossas células e não valia para o nosso ecossistema. Guarde essa passagem: ela liga este capítulo ao próximo, em que a medula reaparece como o tecido que sempre paga primeiro.

Três portas, e nada além delas. É por isso que a coluna dos fungos no quadro de seu Aldo tem três nomes, e é por isso que uma levedura que aprenda a resistir às três não deixa alternativa. É o caso da Candida auris: isolados clínicos mostram resistência ampla e, em alguns casos, intratável às três classes, e as infecções invasivas cursam com mortalidade de 30% a 60% mesmo sob tratamento. Quando o inventário de portas é curto, perder portas é perder a doença inteira. E o oposto também vale: quando alguém encontra um alvo novo de verdade, como a enzima di-hidro-orotato desidrogenase do fungo, que um antifúngico em desenvolvimento inibe seletivamente em fungos filamentosos, isso vira notícia na literatura — porque encontrar porta nova em eucarioto é raro.

Percurso 2 — antivirais. O vírus não é célula e usa grande parte da nossa maquinaria para se multiplicar. Em vez de parede ou ribossomo próprios, o tratamento procura etapas virais suficientemente distintas: entrada, polimerases, transcriptase reversa, integrase, proteases, neuraminidase e outras proteínas específicas do ciclo. Quais alvos existem depende do vírus; eficácia, janela de início, resistência e toxicidade dependem também da doença, do fármaco e do paciente. O mapa antiviral não é uma versão reduzida do antifúngico.

O que sobra, então, é curto e precioso: as poucas enzimas que o vírus carrega consigo porque as nossas não serviriam. A polimerase que copia o genoma dele. A transcriptase reversa, que faz DNA a partir de RNA e não tem equivalente no nosso repertório habitual. A integrase, que costura o genoma viral no nosso. A protease viral, que corta uma poliproteína em pedaços funcionais com uma tesoura de formato próprio. A neuraminidase, que solta as partículas prontas da superfície da célula. Cada uma dessas é um alvo tão exclusivo quanto a parede da bactéria — e onde existe uma delas, a droga costuma ser excelente. O exemplo extremo dessa lógica é o aciclovir, e vale entendê-lo com calma porque ele é o retrato da seletividade levada ao limite. A molécula, como é engolida, é inerte: não faz nada, nem de bom nem de ruim. Para virar droga, precisa receber três fosfatos. A primeira dessas três fosforilações só é feita por uma enzima que o vírus do herpes traz consigo, a timidina-cinase viral. Nas células não infectadas do corpo, a molécula circula e nada acontece, porque a primeira chave não existe ali. Nas células infectadas, a chave existe, a molécula é ativada e trava a polimerase do vírus. A droga só é droga dentro da célula que o vírus ocupou.

Foi essa mesma lógica que produziu o que dona Marlene viveu. O vírus da hepatite C traz protease e polimerase próprias, e quando se combinam inibidores dessas enzimas o resultado é cura em regra e quase sem efeito sentido pelo paciente. Uma metanálise de 88 estudos, com 8.839 pacientes de um subgrupo particularmente difícil, os que já tinham carcinoma hepatocelular, encontrou resposta virológica sustentada agrupada de 89%, com intervalo de confiança de 95% de 87% a 91% — e a resposta foi ainda melhor nos casos de tumor não viável, com 91%. No mesmo trabalho, o tratamento associou-se a menos recorrência tumoral, com razão de risco instantâneo de 0,47 e intervalo de 0,32 a 0,70, e a menor mortalidade por todas as causas, com 0,40 e intervalo de 0,31 a 0,51. Um alvo verdadeiramente exclusivo produz esse tipo de número.

E o rapaz da virose comum? Para muitos vírus respiratórios, ou o agente não traz enzima que justifique o esforço, ou o quadro já está terminando quando o diagnóstico chega. Isso conduz ao segundo ponto do capítulo, que é o mais fácil de esquecer: alvo exclusivo é condição necessária e não é condição suficiente. O capítulo 45.3 já tinha dito isso de outro jeito, sobre penetração no sítio. Aqui a mesma advertência reaparece sobre tempo e sobre hospedeiro. Veja como isso aparece num contraste que confunde muita gente. O antiviral oral contra o coronavírus tem um alvo exemplar, a protease principal do vírus, que não tem equivalente entre as nossas enzimas. Em dois ensaios abertos de plataforma conduzidos em população em boa parte vacinada e previamente infectada, o benefício sobre hospitalização ou morte em 28 dias não apareceu: no maior deles, 14 de 1.698 participantes tratados, ou 0,8%, contra 11 de 1.673 do cuidado habitual, ou 0,7%, com razão de chances ajustada de 1,18 e intervalo de credibilidade de 0,55 a 2,62. No outro, 2 de 343 contra 4 de 324, com razão de chances de 0,48 e intervalo de 0,08 a 2,23. Já uma metanálise de 46 estudos observacionais, somando 6.099.805 participantes, encontrou reduções grandes: morte com razão de risco de 0,31 e intervalo de 0,23 a 0,40, hospitalização com 0,45 e intervalo de 0,35 a 0,56.

Os dois blocos de evidência não se contradizem tanto quanto parece, e a maneira de lê-los é útil para a vida inteira. Os observacionais medem uma população mais heterogênea, em que há muito evento a evitar, e carregam a suspeita de que quem recebe a droga difere de quem não recebe. Os ensaios aleatorizados mediram uma população com risco de base muito baixo, em que quase ninguém ia adoecer gravemente de qualquer forma — e uma droga não pode evitar um evento que não ia acontecer. O alvo continua exclusivo; o que mudou foi quanto havia para ganhar. Há ainda uma terceira consequência, e ela explica um vocabulário. Não existe antiviral de largo espectro no sentido em que existe antibiótico de largo espectro. A enzima exclusiva pertence a cada vírus, e não a vírus como categoria: a protease do coronavírus não se parece com a polimerase do herpes, que não se parece com a transcriptase reversa. Por isso o antiviral é quase sempre uma droga de um vírus só, e por isso a palavra espectro, que no capítulo anterior media número de espécies cobertas, quase não tem uso aqui.

Volte à janela, que é o outro lado da lição. Quanto menor a diferença que a droga explora, mais estreita a distância entre a dose que resolve e a dose que machuca. Com a anfotericina, essa distância é curta o suficiente para que a engenharia farmacêutica tenha virado assunto clínico: encapsular a droga em lipossomo não mudou o alvo nem o mecanismo, mudou onde a molécula se acumula no corpo. É um avanço de formulação, não de farmacologia — e, ainda assim, a nefrotoxicidade permanece uma preocupação descrita, com risco maior em tratamento prolongado, em uso conjunto com outros agentes nefrotóxicos e em quem já tinha doença renal. Há um detalhe de método que confessa tudo isso sem dizer. Quando um grupo de especialistas foi consultado sobre como construir o desfecho de ensaios de meningite criptocócica, o consenso priorizou mortalidade e eventos adversos graves lado a lado, no mesmo desfecho hierárquico. Aplicado ao ensaio ambition, esse desfecho deu ao esquema de indução em dose única probabilidade de resultado mais desejável de 55%, com intervalo de 51% a 59%, e razão de vitórias de 1,23, com intervalo de 1,03 a 1,46. Repare no que está acontecendo: em antifúngico, o dano ao paciente entra no desfecho principal como parte da eficácia. Isso não é hábito em ensaio de antibiótico comum, e a diferença de hábito é a janela estreita aparecendo no desenho do estudo.

Feche o caso 1. O quadro da unidade tem três nomes na coluna dos fungos porque o fungo tem três portas, e não porque alguém se descuidou de procurar mais. Seu Aldo melhorou da febre e perdeu potássio e magnésio, e viu a creatinina subir, porque o remédio que o salvou explora uma molécula quase igual à nossa e não consegue ignorar completamente a nossa. Nada disso foi azar, e nada disso era evitável trocando de marca: era o preço da distância curta, e o papel da equipe é vigiá-lo e repô-lo, não se surpreender com ele. Feche o caso 2. Dona Marlene se curou sem sentir nada porque o vírus dela carrega duas enzimas que nós não temos, e alguém desenhou inibidores para as duas. O rapaz foi para casa com orientação de sintomas porque o vírus dele não oferece o mesmo, ou porque a janela de tempo em que a droga faria diferença já tinha passado. As duas cenas do mesmo corredor não medem a competência das duas equipes: medem o inventário bioquímico de dois agentes diferentes.

A pergunta de cabeceira deste capítulo: que estrutura este agente tem que eu não tenho — e, se a resposta for quase nenhuma, o que isso muda no que eu espero da droga e no que eu preciso vigiar neste paciente?

As perguntas ingênuas dos dois casos — agora respondíveis.

• “Por que há tantos antibióticos e tão poucos antifúngicos?”

  A bactéria tem muitas peças exclusivas; o fungo tem três.

• “Por que o antifúngico mexeu com o rim e com os eletrólitos?”

  Ergosterol e colesterol são quase a mesma molécula.

• “Por que o azol atrapalha tantos outros remédios?”

  O alvo dele é uma citocromo P450, e nós vivemos delas.

• “Por que a equinocandina é a mais bem tolerada das três?”

  Ela ataca a parede, e parede é o que não temos.

• “Por que o vírus, sendo tão simples, tem tão poucas drogas?”

  Ele usa a nossa maquinaria: quase nada ali é dele.

• “Por que o remédio da hepatite C cura sem causar nada?”

  O vírus traz duas enzimas próprias, e há inibidor das duas.

Perguntar que estrutura o agente tem e nós não temos; Esperar janela estreita quando o agente é eucarioto

Esse inventário prediz quantas opções vão existir. Diferença pequena entre alvo e nós encurta a margem.

Vigiar potássio, magnésio e creatinina com poliênico; Revisar a lista completa de medicamentos ao iniciar azol

A perda renal é consequência prevista do mecanismo. Inibir uma P450 do fungo alcança as nossas por parentesco.

Perguntar se ainda se está dentro da janela do antiviral; Tratar antiviral como droga de um vírus, não de vírus

Alvo exclusivo não recupera o tempo já passado da doença. A enzima explorada pertence àquele agente e a nenhum outro.

Ler resultado de ensaio olhando o risco de base do grupo; Planejar o adverso previsível junto com a prescrição

Onde quase ninguém adoece, quase nada há para prevenir. Vigilância e reposição fazem parte do tratamento, não do imprevisto.

Dos dois casos ao inventário de alvos, e do inventário de volta aos casos.

1. 1

   Levar a sério as perguntas ingênuas dos dois casos — Trocar a pergunta que se faz

   Três nomes contra fungo, comprimido que cura hepatite, nada para virose. Atenção: Tratar a escassez de opções como descuido da indústria. Não quantas drogas existem, mas quantas peças exclusivas o agente tem. Atenção: Medir dificuldade do agente pelo tamanho da prateleira. Parede de peptidoglicano, ribossomo 70S, enzimas do cromossomo, via do folato. Atenção: Achar que procarionte e eucarioto diferem só em tamanho. A prateleira longa é o inventário longo transformado em fármaco. Atenção: Supor que as classes surgiram por tentativa e erro sem lógica.

   

2. 2

   Fazer o inventário do fungo e ver a lista encolher — Nomear as três diferenças que sobram

   Núcleo, mitocôndria, ribossomo 80S e membrana com esterol também são nossos. Atenção: Procurar no fungo os mesmos alvos que funcionam na bactéria. O tipo de esterol, a enzima que o fabrica e a parede de glucana. Atenção: Decorar nomes de classes sem saber o que cada uma ataca. O poliênico liga-se a ele e abre furos na membrana do fungo. Atenção: Imaginar que a ligação ocorre só no esterol do agente. Colesterol e ergosterol saem da mesma via e diferem em pouco. Atenção: Chamar de reação idiossincrática o que é consequência do alvo.

   

3. 3

   Abrir a segunda porta, a enzima do ergosterol — Reconhecer que essa enzima é uma citocromo P450

   O azol inibe a desmetilase que o fungo usa para fabricar seu esterol. Atenção: Concluir que ser melhor tolerado significa ser sem risco. Nós metabolizamos quase tudo com uma família aparentada dela. Atenção: Isolar o antifúngico do restante da prescrição do paciente. A exposição do paciente muda por causa dos outros fármacos em uso. Atenção: Buscar toxicidade direta e ignorar a concentração alterada. Não temos parede alguma, e a classe que a ataca é a mais tolerada. Atenção: Tratar tolerabilidade como propriedade sem explicação.

   

4. 4

   Ligar exclusividade do alvo à largura da janela — Guardar a flucitosina como armadilha do ecossistema

   Quanto mais exclusivo o alvo, mais larga a margem de segurança. Atenção: Comparar classes por potência sem olhar o alvo de cada uma. A enzima que ativa a droga falta às nossas células e sobra na flora. Atenção: Confundir seletividade celular com seletividade do organismo. Sem parede, sem ribossomo, sem metabolismo e sem membrana própria. Atenção: Tratar o vírus como uma bactéria menor e mais simples. Atacar o que ele usa é atacar a nossa fábrica, porque a fábrica é nossa. Atenção: Procurar no vírus um alvo estrutural que ele não possui.

   

5. 5

   Listar as enzimas que o vírus traz consigo — Ver a seletividade no limite com o aciclovir

   Polimerase, transcriptase reversa, integrase, protease e neuraminidase. Atenção: Ignorar que o ciclo de replicação é o mapa dos endereços. A ativação depende de uma enzima que só a célula infectada tem. Atenção: Supor que toda droga chega ativa ao lugar onde vai agir. Tempo de doença e risco de base decidem se há o que evitar. Atenção: Ler ensaio negativo como prova de que o mecanismo é falso. Três nomes no quadro, eletrólito caindo, cura sem sintoma e virose sem droga. Atenção: Explicar as quatro cenas por competência das equipes.

   

Queda de potássio e de magnésio durante uso de poliênico

Consequência prevista de ligar-se também ao esterol humano.

Creatinina em elevação progressiva no curso do antifúngico

Toxicidade renal do mecanismo, mais provável em curso longo.

Concentração de triazol abaixo do esperado sem falha de administração

Interação por citocromo P450 com outro fármaco em uso.

Efeito inesperado de um remédio antigo após entrada do azol

Metabolismo do outro fármaco alterado pela inibição enzimática.

Levedura resistente às três classes de antifúngico sistêmico

Inventário de alvos esgotado, sem porta alternativa disponível.

Antiviral iniciado muitos dias após o começo dos sintomas

Alvo exclusivo preservado e janela de benefício já fechada.

Pedido de antiviral de largo espectro para vírus não identificado

Confusão de categoria: a enzima alvo pertence a um vírus só.

Adverso do antifúngico tratado como surpresa pela equipe

Mecanismo não usado para antecipar o que ele mesmo prediz.

As quatro cenas de abertura pertencem à mesma régua. Um quadro de parede com quatro colunas de um lado e três nomes do outro, eletrólitos caindo num paciente que está melhorando, uma cura silenciosa numa enfermaria e um rapaz mandado para casa sem droga: nada disso mede empenho de equipe nem sorte de paciente. Tudo isso mede quantas peças o agente tem que nós não temos. O primeiro ponto é o inventário. A bactéria oferece parede, ribossomo próprio, enzimas de cromossomo e uma via metabólica que nós perdemos por não precisar dela. O fungo oferece três coisas: um esterol de membrana diferente do nosso, a enzima que o fabrica e uma parede que não temos. O vírus oferece apenas as poucas enzimas que carrega consigo, porque o resto do trabalho é feito pela nossa própria maquinaria.

O segundo ponto é a correlação que dá nome à lição: a exclusividade do alvo prediz a largura da janela. Entre os antifúngicos, a classe que ataca a parede é a mais bem tolerada e é a que mira o alvo que não temos; a que se liga ao esterol cobra o rim, porque o nosso esterol é quase igual; e a que inibe uma citocromo P450 do fungo cobra em interações, porque nós somos feitos de citocromos P450. O perfil de dano de cada classe está escrito no alvo dela antes de qualquer estudo clínico ser feito. O terceiro ponto é o outro lado da mesma moeda: onde há alvo verdadeiramente exclusivo, o resultado é espetacular. Numa metanálise de 88 estudos com 8.839 pacientes com carcinoma hepatocelular relacionado ao vírus da hepatite C, a resposta virológica sustentada agrupada aos antivirais de ação direta foi de 89%, com intervalo de confiança de 95% de 87% a 91%, chegando a 91% quando o tumor não era viável, e o tratamento associou-se a menos recorrência, com razão de risco instantâneo de 0,47 e intervalo de 0,32 a 0,70, e a menor mortalidade por todas as causas, com 0,40 e intervalo de 0,31 a 0,51. Esses números vêm de um subgrupo difícil, e ainda assim são o que são.

O quarto ponto é a advertência que impede a lição de virar simplificação. Alvo exclusivo é condição necessária e não é condição suficiente. O antiviral oral contra o coronavírus mira a protease principal do vírus, que não tem equivalente entre nossas enzimas, e mesmo assim, em dois ensaios abertos de plataforma conduzidos em população em boa parte vacinada, o desfecho de hospitalização ou morte em 28 dias não se moveu: 14 de 1.698, ou 0,8%, contra 11 de 1.673, ou 0,7%, com razão de chances ajustada de 1,18 e intervalo de credibilidade de 0,55 a 2,62 no maior deles.

O contraste com a evidência observacional, em que uma metanálise de 46 estudos com 6.099.805 participantes encontrou razão de risco de 0,31 para morte e de 0,45 para hospitalização, ensina a ler as duas coisas juntas em vez de escolher uma. Os desenhos mediram populações com riscos de base muito diferentes, e uma droga não previne evento que não ia acontecer. O mecanismo continua correto; o benefício depende de quanto havia a perder. O quinto ponto aparece quando o inventário acaba. A Candida auris é o exemplo em que resistência ampla, e por vezes intratável, alcança as três classes disponíveis, com mortalidade de 30% a 60% nas infecções invasivas mesmo sob terapia. Em bactéria, perder uma classe manda buscar outra; em fungo, perder as três encerra a lista. É por isso que a descrição de um alvo novo, como a di-hidro-orotato desidrogenase que um antifúngico em desenvolvimento inibe seletivamente, é acontecimento e não rotina.

O sexto ponto está escondido no método, e é o mais elegante. Quando especialistas foram consultados por técnica de consenso sobre como construir o desfecho de ensaios de meningite criptocócica, eles colocaram eventos adversos graves ao lado da mortalidade dentro do mesmo desfecho hierárquico. Aplicado ao ensaio ambition, isso deu ao esquema de indução em dose única probabilidade de desfecho mais desejável de 55%, com intervalo de 51% a 59%, e razão de vitórias de 1,23, com intervalo de 1,03 a 1,46. Um campo em que o dano da droga entra no desfecho principal é um campo que já sabe que a janela é estreita.

A síntese prática cabe numa pergunta e num par de consequências. Diante de um anti-infeccioso, pergunte o que o agente tem que você não tem. Se a resposta for muita coisa, espere prateleira larga e margem confortável. Se for pouca coisa, espere prateleira curta, adverso previsível pelo mecanismo e vigilância laboratorial como parte do tratamento — e não se surpreenda quando o paciente melhorar da infecção enquanto o potássio cai.

As perguntas dos casos, o mecanismo que responde e a resposta.

• A exclusividade do alvo prediz o perfil de dano antes de qualquer estudo clínico: parede não temos, esterol temos parecido, citocromo P450 temos aos montes.
• Alvo exclusivo é condição necessária e não suficiente: a janela de tempo da doença e o risco de base do paciente decidem se ainda há evento a ser evitado.

Atribuir a escassez de antifúngicos a falta de investimento; Medir a dificuldade do agente pelo tamanho da prateleira; Tratar o vírus como uma bactéria mais simples

O limite é o número de peças exclusivas do eucarioto. A prateleira mede o inventário de alvos, não a virulência. Ele não é célula: não tem parede, ribossomo nem metabolismo.

Procurar no fungo os alvos que funcionam na bactéria; Considerar acidental a queda de potássio sob poliênico; Chamar de idiossincrasia o dano renal do poliênico

Ribossomo e organelas do fungo são iguais aos nossos. É consequência de a droga também tocar o esterol humano. O alvo prediz esse dano antes de qualquer estudo clínico.

Iniciar azol sem revisar a lista completa de remédios; Procurar só toxicidade direta do azol no paciente; Concluir que a classe mais bem tolerada é isenta de risco

O alvo é uma citocromo P450 e a interação é regra. O dano costuma aparecer como exposição alterada de outro fármaco. Melhor janela é margem maior, e não margem infinita.

Confundir seletividade celular com seletividade do corpo; Pedir antiviral de largo espectro para vírus não identificado; Iniciar antiviral fora da janela e esperar o mesmo efeito

A flora tem enzimas que as nossas células não têm. A enzima alvo pertence àquele vírus e a nenhum outro. Alvo exclusivo não recupera dias de doença já transcorridos.

Ler ensaio sem diferença como refutação do mecanismo; Tratar mudança de formulação como mudança de mecanismo

Em risco de base baixo há pouco evento disponível para evitar. Encapsular altera onde a droga se acumula, não o alvo dela.

Dos dois casos ao inventário de alvos, e do inventário de volta aos casos.

1. 01Perguntar que peças este agente tem que nós não temos Classificar o agente em procarionte, eucarioto ou partícula sem célula Estimar pelo inventário quantas classes devem existir contra ele
2. 02Nomear o alvo molecular da classe escolhida antes de usá-la Prever o perfil de dano a partir do grau de exclusividade do alvo Vigiar potássio, magnésio e creatinina no uso de poliênico
3. 03Repor o eletrólito perdido como parte do tratamento antifúngico Revisar a lista completa de medicamentos ao introduzir um azol Suspeitar de interação quando a resposta destoa do esperado
4. 04Preferir o alvo mais exclusivo quando as opções empatam em eficácia Lembrar que perder as três classes de antifúngico encerra a lista Percorrer o ciclo viral para localizar onde uma droga poderia agir
5. 05Checar se a etapa alvo é feita por peça do vírus ou por peça nossa Perguntar há quantos dias os sintomas do paciente começaram Perguntar qual é o risco de base deste paciente para o desfecho
6. 06Separar benefício que não apareceu de mecanismo que não existe Ler o desenho do estudo antes de comparar magnitudes de efeito Dizer ao paciente o que se espera da droga e o que será vigiado