Antiagregantes: por que a aspirina é para sempre

Caso 1. Nelson tem 66 anos, usa aspirina em baixa quantidade desde o infarto que teve há quatro anos e vai operar a coluna. Alguém no pré-operatório mandou parar o remédio três dias antes, e ele parou certinho. Na cirurgia, o sangramento é maior do que a equipe esperava, e o anestesista comenta em voz alta que a aspirina ainda está agindo. Nelson, que é aposentado da farmácia do bairro e sabe ler bula, protesta com a informação certa: o comprimido que ele tomou pela última vez sumiu do sangue dele em questão de minutos.

Pare e faça as perguntas que um aluno de primeiro ano tem o direito de fazer: Se a droga já saiu do sangue, como ela continua fazendo efeito? A meia-vida não era justamente o relógio que diz quanto tempo o remédio dura? Caso 2. No mesmo hospital, Terezinha, de 74 anos, usa um antiagregante mais novo, que bloqueia a plaqueta de forma reversível — a droga entra no alvo e sai dele. Ela precisa de uma cirurgia de urgência, recebe transfusão de plaquetas para tentar reduzir o sangramento, e a resposta é menor do que se esperava. Dois leitos adiante, um paciente que usava aspirina recebe plaquetas transfundidas e elas funcionam.

De novo, as perguntas ingênuas — que são as certas: Como a droga que se solta do alvo acaba durando mais, na prática, do que a que não se solta? E por que transfundir plaqueta resolve num caso e quase não resolve no outro? Guarde as duas cenas. Elas invertem duas intuições ao mesmo tempo: a de que efeito acaba quando a droga vai embora, e a de que reversível dura menos que irreversível. As duas intuições estão erradas pelo mesmo motivo, e ele não tem nada a ver com a força da droga.

O capítulo "Transições", em Fundamentos Biológicos da Medicina, já apresentou a plaqueta e o fator de von Willebrand, e a hemostasia não será reexplicada aqui. E o capítulo sobre meia-vida e estado de equilíbrio, na apostila anterior, entregou o relógio que governa quase toda a farmacologia. Este capítulo é sobre a exceção que esse relógio não cobre. Este é o capítulo da lição A18: inibição irreversível desliga a plaqueta pelo resto da vida dela — a duração do efeito é a vida do alvo, não a meia-vida da droga.

Antes do mecanismo, fixe a correção do título: a inibição de cada plaqueta pela aspirina é irreversível, mas isso não torna toda indicação de aspirina permanente. A duração do tratamento depende da indicação e do balanço entre risco isquêmico e sangramento. Na maioria das drogas, o efeito acompanha a concentração plasmática. A aspirina quebra essa regra porque acetila covalentemente a ciclo-oxigenase e vai embora, deixando aquela molécula de enzima inativa. A duração do efeito sobre a plaqueta depende, portanto, da renovação do alvo — não da permanência da aspirina no sangue.

E o destino da enzima depende de onde ela mora. Na plaqueta, mora numa célula sem núcleo. A plaqueta é um fragmento de citoplasma solto pelo megacariócito, sem a maquinaria de transcrição que permitiria fabricar uma ciclo-oxigenase nova em quantidade relevante. Enzima destruída ali é enzima perdida para sempre — não para a pessoa, para aquela plaqueta. Some as duas coisas e o resultado é a lição do capítulo. A droga que desliga um alvo de forma irreversível dentro de uma célula que não repõe o alvo faz um efeito cuja duração é a vida daquela célula. A aspirina desaparece do plasma em minutos a poucas horas; a plaqueta que ela desligou continua desligada por todo o tempo que lhe resta de circulação — algo em torno de uma semana a dez dias, segundo a fisiologia clássica.

Vale testar essa ideia num contraste que a pesquisa fornece pronto. A mesma acetilação atinge também o megacariócito, a célula da medula que fabrica as plaquetas — e essa tem núcleo. Em linhagens megacariocíticas humanas, uma exposição única à aspirina suprimiu a produção de tromboxano em 90% mais ou menos 2% numa linhagem e 85% mais ou menos 4% na outra, e a atividade se recuperou por completo em 48 a 72 horas, tempo compatível com a fabricação de proteína nova. A ligação é igualmente irreversível nas duas células. O que muda é que uma delas pode repor o alvo e a outra não. Guarde a formulação exata, porque ela vale para qualquer droga irreversível que você encontrar depois: irreversibilidade é propriedade da ligação; permanência do efeito é propriedade da célula-alvo.

A primeira consequência prática responde a uma pergunta que quase ninguém faz em voz alta: se o efeito dura a vida da plaqueta, por que tomar o comprimido todos os dias? Não é para manter a concentração da droga no sangue — a concentração não interessa aqui. É porque a medula despeja plaquetas novas na circulação o tempo todo, e essas nasceram depois da última tomada, com a enzima intacta. A repetição diária existe para alcançar as recém-chegadas. E isso se mede. Num estudo farmacodinâmico com 136 controles e 115 pacientes com doença cardiovascular, o esquema diário derrubou o tromboxano B2 sérico de 238,4 para 2,7 ng/mL. Quando os que melhor respondiam foram sorteados para tomar em dias alternados, a agregação plaquetária continuou parecendo igual, mas o tromboxano sérico ficou mais alto do que no esquema diário: 8,1 contra 2,2 ng/mL nos controles, com p igual a 0,005, e 5,2 contra 1,7 ng/mL nos pacientes, com p igual a 0,048. O intervalo entre as tomadas não está cuidando da droga; está cuidando da fração de plaquetas que nasceu no meio do caminho.

A segunda consequência é a recuperação depois de parar, e ela é o caso de Nelson. Como a função só volta pela substituição das plaquetas, a volta é uma rampa e não um interruptor: passados poucos dias da última tomada, apenas uma fração do conjunto foi trocada, e a maioria das plaquetas circulantes continua sendo a mesma que foi desligada. Três dias sem o comprimido não devolvem uma hemostasia normal — devolvem cerca de um terço dela. Essa aritmética tem tradução cirúrgica medida. Numa coorte de 325 pacientes coronariopatas submetidos a artrodese de coluna com quatro estratégias diferentes, manter o antiagregante produziu eventos hemorrágicos em 31,9% e suspender 7 dias antes produziu em 6,7%, com p menor que 0,001. Só que a mesma escolha tem o outro lado: suspender por 5 dias apareceu como fator de risco independente para evento cardiovascular maior em 30 dias, com razão de chances de 3,87 e p igual a 0,038, e o grupo que manteve a medicação foi o de menor frequência desses eventos. É coorte retrospectiva de um centro só, e os autores dizem isso. Mas o desenho da decisão fica claro: a janela é contada em vida de plaqueta, e cada dia a mais de suspensão troca risco de sangrar por risco de trombosar.

A terceira consequência é que a vida do alvo não é uma constante. Se a duração do efeito depende da velocidade com que as plaquetas são repostas, tudo que acelera essa reposição encurta o efeito. Um estudo recente descreve um caminho para isso: pacientes com recuperação acelerada da enzima nas plaquetas tinham mais de uma proteína de inflamação em circulação e mais de um transportador na plaqueta, e a mesma proteína, aplicada em laboratório, aumentou o transportador e a enzima. A conclusão dos autores é direta: durante inflamação, a tomada única diária pode deixar de cobrir as 24 horas. Não é falha de adesão nem droga fraca; é a taxa de renovação do alvo mudando debaixo do tratamento.

A quarta consequência é o espelho, e é o caso de Terezinha. Um antiagregante reversível como o ticagrelor se solta do receptor, então o efeito dele depende de ele estar presente — e enquanto a droga e o metabólito ativo estiverem circulando, o bloqueio continua, inclusive sobre plaquetas que não estavam ali antes. É por isso que transfundir plaquetas resolve pouco nesse contexto: as células novas são inibidas logo em seguida pelo que ainda está no plasma. Com a aspirina acontece o contrário: como a droga já saiu de circulação, plaqueta transfundida chega com a enzima intacta e funciona. Repare no que acabou de acontecer com a intuição. A droga irreversível tem efeito duradouro e é resgatável por transfusão; a droga reversível pode ter efeito igualmente persistente e ser mal resgatada por transfusão. A palavra reversível descreve a ligação, não a facilidade de desfazer o efeito no paciente.

Falta o outro prato da balança, porque desligar plaqueta tem preço e o preço se mede em número absoluto. Num estudo de coorte com emulação de ensaio-alvo em 14.528 pessoas com uma doença inflamatória de vasos, iniciar aspirina em baixa quantidade associou-se, em 1 ano, a menos eventos cardiovasculares maiores, com diferença absoluta de risco de 0,54 ponto percentual, e a mais hemorragias maiores, com diferença absoluta de 0,51 ponto percentual. Traduzido para o horizonte declarado: cerca de 185 pessoas tratadas por um ano para evitar um evento, e cerca de 196 tratadas pelo mesmo ano para causar uma hemorragia maior. Em 3 anos a diferença de eventos cardiovasculares cresceu para 1,08 ponto percentual, o equivalente a cerca de 93 pessoas tratadas por três anos para evitar um evento, e a diferença em hemorragias maiores deixou de aparecer.

Duas advertências acompanham esses números, e as duas são do próprio estudo. A população é específica, com uma doença que já aumenta o risco cardiovascular, e o desenho é observacional com emulação, não sorteio. O que se leva daqui não é o número decorado, e sim o formato da conta: benefício e dano na mesma unidade, com o horizonte de tempo escrito ao lado. E há um contrapeso que evita o erro oposto ao de Nelson. Nem toda cirurgia exige suspender. Numa metanálise de 7 estudos com 2.889 procedimentos vitreorretinianos, manter a aspirina não se associou a aumento significativo de hemorragia vítrea, com risco relativo de 1,55 e intervalo de 0,73 a 3,29, nem dos demais sangramentos avaliados; a certeza da evidência pelo sistema grade foi classificada como baixa a muito baixa em todos os desfechos. A decisão de suspender é por procedimento e por paciente, e não uma regra automática.

Um último elo com a apostila anterior, para lembrar que os relógios convivem. Tomar não garante efeito: numa coorte com 35 gestantes de alto risco, o grupo com obesidade recebeu 50% mais aspirina e ficou com nível sérico de salicilato 17% menor, de 2,08 contra 2,52 microgramas por mililitro, com p menor que 0,001, e não apresentou queda significativa do metabólito urinário do tromboxano, com p igual a 0,379. A duração do efeito é governada pela vida do alvo; a chegada da droga ao alvo continua sendo governada por absorção e distribuição. Feche o caso 1. Nelson está certo sobre a meia-vida e errado sobre a conclusão. A aspirina saiu do sangue dele em minutos, e o que continuou operando é o rastro deixado nas plaquetas que ela encontrou. Três dias devolveram apenas a fração de plaquetas nascida desde a suspensão. Se o objetivo era hemostasia próxima do normal, a conta era outra; se o objetivo era proteger o coração dele, suspender por muitos dias tinha o seu próprio custo. As duas coisas são verdadeiras ao mesmo tempo, e é por isso que a decisão é do procedimento, com quem opera e quem cuida do coração conversando.

Feche o caso 2. Terezinha não usava uma droga mais fraca nem mais forte: usava uma droga que ainda estava no sangue dela. Por isso as plaquetas transfundidas foram inibidas assim que chegaram. A pergunta que resolveria essa cena em cinco segundos não é qual antiagregante ele usa, e sim ainda há droga circulando, ou o que sobrou é só o efeito? A pergunta de cabeceira deste capítulo: este remédio para de agir quando a droga sai do sangue, ou só quando o alvo que ela desligou for substituído?

As perguntas ingênuas dos dois casos — agora respondíveis.

• “Se a droga já saiu do sangue, como o efeito continua?”

  O que ficou não foi a droga: foi o alvo modificado de forma covalente.

• “Então a meia-vida não serve para prever a duração aqui?”

  Ela prevê a permanência da droga, não a do alvo desligado.

• “Por que a plaqueta não repõe a enzima destruída?”

  Ela não tem núcleo e não fabrica proteína nova em quantidade útil.

• “Se o efeito dura dias, por que tomar todo dia?”

  Para alcançar as plaquetas que a medula lançou desde a última tomada.

• “Por que três dias de suspensão não normalizam a hemostasia?”

  A função volta pela troca das plaquetas, e a troca é gradual.

• “Por que a droga reversível é mais difícil de contornar?”

  Enquanto ela circula, inibe também as plaquetas que chegam depois.

Perguntar se a inibição do alvo é reversível ou irreversível; Perguntar se a célula-alvo consegue repor o que foi destruído

É essa resposta que diz qual relógio governa a duração. Sem núcleo não há reposição, e o bloqueio dura a vida da célula.

Datar a última tomada, e não a última receita; Estimar a fração de plaquetas já substituída

A contagem da recuperação começa na última dose ingerida. É ela que devolve função, num ritmo de alguns dias.

Levantar o risco trombótico antes de suspender; Perguntar qual procedimento será feito

Suspender também tem desfecho, e ele aparece em poucos dias. Nem toda cirurgia exige suspensão para ser segura.

Checar se ainda há droga circulando quando houver sangramento; Apresentar benefício e dano na mesma unidade

Isso decide se transfundir plaquetas tem chance de ajudar. Risco absoluto com horizonte de tempo, para os dois lados.

Dos dois casos à ligação covalente, e de volta aos dois casos.

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   Levar a sério as perguntas ingênuas — Recuperar a regra geral antes da exceção

   Como o efeito sobrevive à saída da droga do sangue. Atenção: Aceitar que a aspirina simplesmente dura muito, sem explicar. Na maioria das drogas, o efeito acompanha a concentração. Atenção: Generalizar a exceção e desconfiar da meia-vida em tudo. A droga transfere um grupo ao sítio ativo e se retira. Atenção: Imaginar a aspirina grudada na enzima o tempo todo. A alteração não se desfaz enquanto a molécula existir. Atenção: Esperar recuperação de atividade na mesma enzima atingida.

   

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   Localizar a enzima numa célula sem núcleo — Somar as duas coisas na regra do capítulo

   A plaqueta é fragmento de citoplasma, sem transcrição útil. Atenção: Tratar a plaqueta como célula comum, capaz de repor proteína. Ligação irreversível mais célula que não repõe dá efeito longo. Atenção: Atribuir a duração à potência ou à afinidade da droga. A célula com núcleo recupera a atividade em 48 a 72 horas. Atenção: Chamar de permanente o bloqueio em qualquer célula. Irreversibilidade é da ligação; permanência é do alvo. Atenção: Usar as duas palavras como se dissessem a mesma coisa.

   

3. 3

   Explicar por que a tomada se repete — Usar o tromboxano como medida do que sobrou

   A medula entrega plaquetas novas, com a enzima intacta. Atenção: Dizer que a repetição mantém a droga no sangue. O esquema em dias alternados deixou o tromboxano mais alto. Atenção: Concluir por um só exame que a inibição está completa. A função volta na velocidade em que as plaquetas são trocadas. Atenção: Supor hemostasia normal poucos dias após a suspensão. Suspender reduz sangramento e aumenta risco cardiovascular. Atenção: Otimizar só o campo cirúrgico e ignorar o coração.

   

4. 4

   Reconhecer o limite do estudo que informa a janela — Aceitar que a vida do alvo varia entre pessoas

   Coorte retrospectiva de centro único, sem sorteio. Atenção: Transformar um número de coorte em regra rígida de conduta. Renovação plaquetária acelerada encurta a duração do efeito. Atenção: Tratar a duração como constante igual para todos. Enquanto ela circula, inibe também a plaqueta recém-chegada. Atenção: Supor que reversível significa fácil de reverter no paciente. Sem droga circulante, a plaqueta transfundida trabalha. Atenção: Transfundir plaquetas sem perguntar se ainda há droga em circulação.

   

5. 5

   Colocar benefício e dano na mesma unidade — Evitar a regra automática de suspender

   Diferenças absolutas de risco com o horizonte declarado. Atenção: Comparar redução relativa de um lado com absoluta do outro. Em certos procedimentos, manter não aumentou sangramento. Atenção: Suspender por hábito, sem olhar o procedimento e o paciente. Absorção e distribuição ainda governam quanto chega. Atenção: Confundir tomar o remédio com ter o alvo inibido. O efeito termina com a droga ou com a troca do alvo. Atenção: Contar o tempo de suspensão pelo relógio errado.

   

Sangramento aumentado três dias após suspender a aspirina

A maior parte das plaquetas ainda é a que foi desligada.

Tromboxano sérico mais alto sob esquema em dias alternados

Plaquetas nascidas no intervalo escaparam da inibição.

Duração de efeito mais curta em paciente com inflamação sistêmica

Renovação acelerada do alvo encurta o efeito de cada tomada.

Evento cardiovascular logo após suspensão pré-operatória

O custo do outro lado da janela, medido em poucos dias.

Transfusão de plaquetas sem resposta hemostática esperada

Droga reversível ainda circulante inibindo as células novas.

Metabólito urinário do tromboxano sem queda apesar do uso

A droga pode não estar chegando ao alvo na quantidade necessária.

Hemorragia maior em quem usa antiagregante em prevenção

O dano previsível da classe, que entra na conta com o benefício.

Recuperação plena da atividade enzimática em 48 a 72 horas

Célula com núcleo repondo a enzima, ao contrário da plaqueta.

As duas cenas de abertura desmontam a mesma intuição. Nelson acha que o efeito acabou porque a droga acabou; Terezinha recebe plaquetas novas supondo que basta repor o que está bloqueado. Nos dois casos falta a mesma pergunta: o efeito depende da droga estar presente, ou do alvo ainda estar desligado? A resposta é química e vem antes da clínica. A aspirina acetila um resíduo do sítio ativo da ciclo-oxigenase e sai. Aquela enzima não retoma a função. Numa célula com núcleo isso seria contornável pela fabricação de proteína nova, e é: em linhagens megacariocíticas humanas, uma exposição única suprimiu a produção de tromboxano em 90% mais ou menos 2% e em 85% mais ou menos 4%, com recuperação completa em 48 a 72 horas, atribuída pelos autores à síntese nova da enzima. Numa plaqueta, que não tem núcleo, esse caminho não existe.

Daí sai a lição em uma frase: irreversibilidade é propriedade da ligação, permanência do efeito é propriedade da célula-alvo. E daí sai o corolário clínico: a duração se conta em vida de plaqueta, não em meia-vida de droga. O esquema diário deixa de ser arbitrário quando se entende isso. Num estudo farmacodinâmico com 136 controles e 115 pacientes com doença cardiovascular, a tomada diária derrubou o tromboxano B2 sérico de 238,4 para 2,7 ng/mL, com p menor que 0,0001. Ao sortear os que melhor respondiam para dias alternados, a agregação plaquetária permaneceu parecida, e ainda assim o tromboxano sérico ficou mais alto: 8,1 contra 2,2 ng/mL nos controles, com p igual a 0,005, e 5,2 contra 1,7 ng/mL nos pacientes, com p igual a 0,048. O que sobe no intervalo é a produção das plaquetas que nasceram nele.

A recuperação depois de parar segue a mesma contabilidade, e é o que Nelson viveu. Numa coorte com 325 coronariopatas operados de coluna, manter o antiagregante deu 31,9% de eventos hemorrágicos e suspender 7 dias antes deu 6,7%, com p menor que 0,001. Mas suspender por 5 dias foi fator de risco independente para evento cardiovascular maior em 30 dias, com razão de chances de 3,87 e p igual a 0,038, e o grupo que manteve teve a menor frequência desses eventos. As duas curvas correm em sentidos opostos sobre o mesmo eixo de dias, e esse eixo é a vida da plaqueta. Delimitações: coorte retrospectiva, centro único, alocação não aleatória.

Suspender por hábito também erra. Numa metanálise de 7 estudos com 2.889 procedimentos vitreorretinianos, manter a aspirina não se associou a aumento significativo de hemorragia vítrea, com risco relativo de 1,55 e intervalo de 0,73 a 3,29, e o mesmo valeu para hifema, hemorragia subconjuntival, sub-retiniana, coroidea e retiniana, além da acuidade visual. A própria publicação classifica a certeza da evidência como baixa a muito baixa pelo sistema grade. Serve para dizer que a decisão é por procedimento, e não para prometer segurança. O benefício e o dano da classe precisam ser ditos na mesma unidade. Numa coorte de 14.528 pessoas com arterite de células gigantes, com emulação de ensaio-alvo, iniciar aspirina em baixa quantidade associou-se em 1 ano a risco relativo de 0,86 para eventos cardiovasculares maiores, com intervalo de 0,75 a 0,96, o que corresponde a uma diferença absoluta de 0,54 ponto percentual, e a risco relativo de 1,29 para hemorragia maior, com intervalo de 1,05 a 1,53, correspondendo a 0,51 ponto percentual. Convertendo pelo inverso dessas diferenças: cerca de 185 pessoas tratadas por um ano para evitar um evento cardiovascular, e cerca de 196 tratadas pelo mesmo período para causar uma hemorragia maior. Em 3 anos, a diferença absoluta de eventos cardiovasculares foi de 1,08 ponto percentual, cerca de 93 pessoas tratadas por três anos para evitar um evento, sem diferença em hemorragias maiores nesse horizonte.

Repare no que a conversão faz. Dizer que a droga reduz o risco em 14% e dizer que evita um evento a cada 185 pessoas tratadas por um ano descreve o mesmo resultado, e apenas o segundo permite comparar com o dano, que também vem em pessoas por ano. A população é específica e o desenho é observacional — os autores registram os dois pontos —, mas o formato da conta é o que se leva para qualquer decisão de antiagregação. A variabilidade entre pessoas fecha o argumento. Se a duração é a vida do alvo, ela muda quando a reposição do alvo muda. Um estudo recente descreve pacientes com recuperação acelerada da ciclo-oxigenase plaquetária associada a uma proteína inflamatória circulante e a um transportador plaquetário, com demonstração em laboratório de que a proteína aumenta o transportador e a enzima. A conclusão dos autores é que, durante inflamação, a tomada única diária pode não cobrir as 24 horas — o que não é falha do paciente nem fraqueza da droga.

E chegar ao alvo continua sendo um problema separado. Numa coorte de 35 gestantes de alto risco para pré-eclâmpsia, o grupo com obesidade recebeu 50% mais aspirina e ficou com salicilato sérico 17% menor, com médias de 2,08 contra 2,52 microgramas por mililitro e p menor que 0,001, e não apresentou queda significativa do metabólito urinário do tromboxano, com p igual a 0,379. A lição da apostila anterior sobre absorção e distribuição não foi revogada por esta: as duas operam juntas na mesma pessoa. A pergunta de cabeceira: este remédio para de agir quando a droga sai do sangue, ou só quando o alvo que ela desligou for substituído?

As perguntas dos casos, o mecanismo que responde e a resposta.

• Irreversibilidade é propriedade da ligação; permanência do efeito é propriedade da célula que carrega o alvo.
• Antes de transfundir plaquetas por sangramento sob antiagregante, a pergunta é se ainda há droga circulando, e não se a ligação era reversível.

Prever a duração pela meia-vida em droga irreversível; Imaginar a aspirina presa à enzima o tempo todo; Tratar a plaqueta como célula capaz de repor proteína

O relógio que conta é o da substituição do alvo. Ela acetila um resíduo e vai embora; o bloqueio fica. Sem núcleo, não há fabricação de enzima nova em quantidade útil.

Chamar de permanente o bloqueio em qualquer célula; Dizer que a tomada diária mantém a droga no sangue; Supor hemostasia normal três dias após suspender

No megacariócito a atividade se recupera em 48 a 72 horas. Ela alcança as plaquetas que nasceram desde a véspera. Só a fração de plaquetas trocada voltou a funcionar.

Otimizar apenas o campo cirúrgico; Suspender antiagregante por hábito, sem olhar o procedimento; Transformar um número de coorte em regra rígida

Dias a mais de suspensão têm custo cardiovascular medido. Em cirurgia vitreorretiniana, manter não aumentou o sangramento. Retrospectivo e de centro único informa, não determina.

Tratar a duração do efeito como constante entre pessoas; Achar que reversível é sinônimo de fácil de reverter; Transfundir plaquetas sem checar o que está no plasma

Renovação plaquetária acelerada encurta o efeito de cada tomada. Enquanto a droga circula, ela inibe até plaqueta transfundida. É o que decide se a transfusão tem chance de funcionar.

Comparar redução relativa com dano absoluto; Confundir tomar o remédio com ter o alvo inibido

Benefício e risco precisam da mesma unidade e do mesmo horizonte. Absorção e distribuição ainda decidem quanto chega.

Dos dois casos à ligação covalente, e de volta aos dois casos.

1. 01Levar a sério as perguntas ingênuas dos dois casos Recuperar a regra geral da meia-vida antes da exceção Reconhecer a acetilação como modificação covalente do alvo
2. 02Concluir que aquela enzima não volta a funcionar Localizar o alvo numa célula sem núcleo Formular a regra: a duração é a vida do alvo
3. 03Contrastar com o megacariócito, que repõe a enzima Separar propriedade da ligação e propriedade da célula Explicar por que a tomada se repete todos os dias
4. 04Usar o tromboxano como medida do que escapou Prever a recuperação como rampa, e não como interruptor Ler os dois lados da janela pré-operatória
5. 05Reconhecer as delimitações do estudo que informa a janela Aceitar que a velocidade de renovação do alvo varia Aplicar o espelho da droga reversível ainda circulante
6. 06Decidir a transfusão pelo que está no plasma Colocar benefício e dano em risco absoluto com horizonte Fechar pela pergunta de cabeceira, relógio por relógio