A criança não é adulto pequeno; o idoso não é adulto envelhecido

Caso 1. Dois bebês prematuros dividem a mesma sala de terapia intensiva neonatal. Pesam quase o mesmo, um quilo e trezentos gramas cada, e recebem a mesma droga para as pausas respiratórias da prematuridade, calculada por quilo, como manda a conta. Um deles fica com o nível da droga no sangue bem acima do esperado, irritado, taquicárdico. O outro fica abaixo do alvo e continua fazendo pausas. O médico confere a conta duas vezes: a conta está certa nos dois. O que difere entre eles é que um nasceu com vinte e seis semanas e o outro com trinta e uma.

Pare e faça as perguntas que um aluno de primeiro ano tem o direito de fazer: Se a conta é por quilo e os dois pesam o mesmo, por que os níveis deram tão diferentes? O bebê não é só um adulto em miniatura, com tudo menor na mesma proporção? Caso 2. Dona Adélia tem 82 anos, pesa 54 quilos e dorme mal há meses. Recebeu um remédio para dormir, na mesma quantidade que a filha de 45 anos usa às vezes sem sentir nada de mais. Na primeira noite ela dormiu. Na segunda, levantou de madrugada para ir ao banheiro, sentiu o chão girar, se apoiou na parede e caiu. Chegou ao pronto-socorro com um corte na cabeça e sem lembrar direito o que houve. Ela toma outros cinco remédios, todos há anos, todos prescritos por bons motivos.

De novo, as perguntas ingênuas — que são as certas: Por que a mesma quantidade que não faz nada numa mulher de 45 anos derruba uma de 82? E se o problema é o peso, bastaria diminuir proporcionalmente? Guarde as duas cenas. Elas parecem opostas — um bebê e uma idosa —, mas têm exatamente a mesma estrutura: alguém aplicou a um organismo uma conta pensada para outro organismo, ajustou a única variável que sabia ajustar, o peso, e foi surpreendido pelas outras três.

A apostila anterior, sobre o caminho da droga no corpo, mostrou que esse caminho tem quatro etapas: absorver, distribuir, transformar e eliminar. Aqui a pergunta é diferente e mais incômoda: o que acontece quando as quatro etapas não estão no estado em que os estudos as mediram? O capítulo "Transições", em Fundamentos Biológicos da Medicina, já mostrou que o organismo humano não é um estado fixo, e sim uma sequência de arranjos que se sucedem — o recém-nascido, a criança, o adulto, o idoso são configurações fisiológicas diferentes, não versões maiores ou menores da mesma coisa.

Este é o capítulo da lição L39: os extremos de idade mudam absorção, distribuição, metabolismo e eliminação em direções diferentes — ajustar por peso resolve uma variável de quatro.

Comece pela premissa escondida na conta por quilo. Quando se divide a quantidade pelo peso, está-se afirmando uma coisa forte: que tudo o que importa para o destino da droga escala junto com a massa corporal. Que um organismo de treze quilos é um organismo de sessenta e cinco quilos reduzido cinco vezes, com cinco vezes menos água, cinco vezes menos enzima, cinco vezes menos filtração renal. Se isso fosse verdade, a conta por quilo bastaria. Não é verdade em nenhum dos dois extremos da vida. A droga faz sempre o mesmo percurso de quatro etapas: ela precisa ser absorvida, distribuída pelos tecidos, transformada pelo fígado e eliminada, na maior parte das vezes pelo rim. O que muda nos extremos de idade é que cada uma dessas quatro etapas tem seu próprio calendário — e os calendários não coincidem. Uma pode estar madura enquanto a outra ainda está se formando; uma pode ter caído com a idade enquanto a outra se manteve. É por isso que o resultado final não é previsível por uma regra de três.

Comece pela absorção. No recém-nascido, o estômago é menos ácido e o esvaziamento gástrico é lento e irregular, o que torna a chegada da droga ao intestino menos previsível no tempo. A pele é fina e a área de superfície corporal é grande em relação ao volume, de modo que o que se passa na pele entra mais do que se imagina. A massa muscular é pequena e mal perfundida, o que faz a via intramuscular ter comportamento errático. Na pessoa idosa, o esvaziamento também é mais lento e a acidez diminui, mas o efeito prático costuma ser sobre a velocidade da absorção, e não sobre a quantidade total que entra. Aqui já se vê o padrão do capítulo: a mesma etapa, movida por motivos diferentes, com consequências diferentes.

A distribuição é onde a diferença fica mais visível, porque ela é literalmente uma questão de composição corporal. O recém-nascido é, em proporção, muito mais água do que o adulto. Uma droga que se dissolve em água se espalha por um volume proporcionalmente maior, e por isso a mesma quantidade por quilo produz nele uma concentração mais baixa. Não é opinião: no trabalho de modelagem do prematuro, para que as simulações reproduzissem os dados observados, foi preciso adotar um volume de distribuição de 0,96 litro por quilo, justamente para dar conta do maior conteúdo de água corporal desses bebês. Na pessoa idosa a composição caminha para o outro lado: proporcionalmente menos água e menos massa magra, proporcionalmente mais gordura. As consequências se separam conforme a droga. A que se dissolve em água encontra um volume menor e alcança concentração mais alta com a mesma quantidade. A que se dissolve em gordura encontra um depósito maior, acumula-se nele e demora muito mais para sair depois que se interrompe — é o motivo pelo qual um sedativo lipossolúvel pode continuar produzindo efeito dias depois da última tomada. A palavra que descreve isso é acúmulo, e ela explica boa parte dos acidentes com pessoas idosas.

Ainda na distribuição, um segundo fator: a proteína que transporta a droga no sangue. Boa parte das drogas circula grudada à albumina, e só a fração livre é a que age. O recém-nascido tem menos albumina, e ela ainda compete com substâncias próprias do período, como a bilirrubina. A pessoa idosa doente ou desnutrida também costuma ter menos albumina. Nos dois casos, a mesma quantidade administrada deixa mais droga livre — o exame de sangue pode mostrar concentração total dentro da faixa esperada enquanto a fração que efetivamente atua está alta. É um dos poucos lugares da medicina em que o número tranquiliza e o paciente desmente. Chegamos ao metabolismo, e aqui é preciso desmontar uma ideia disseminada. Costumava-se dizer que o recém-nascido simplesmente não metaboliza, como se as enzimas do fígado ligassem depois. O estudo que mediu isso diretamente em prematuros internados encontrou outra coisa: colhendo 186 amostras de plasma de 31 neonatos e usando a razão entre a droga e seu metabólito como marcador da enzima, o metabólito foi detectável em todas as amostras — a enzima, historicamente considerada desprezível nessa idade, tem atividade mensurável. Essa atividade sobe com a idade pós-menstrual mesmo depois de ajustar para as condições clínicas, com coeficiente de 0,05 e p de 0,01.

Duas conclusões desse mesmo estudo merecem ser guardadas. A primeira: houve variabilidade grande entre indivíduos e trajetórias heterogêneas ao longo do tempo, o que significa que a idade explica parte da diferença, e a doença e as condições clínicas explicam outra parte. A segunda é a mais desconfortável: quando os autores compararam os dados reais com dois modelos de predição fisiológica, ambos superestimaram sistematicamente a exposição à droga — ou seja, subestimaram a capacidade real desses bebês de eliminá-la. Modelo bem construído, feito por gente competente, e ainda assim errando para o mesmo lado. É a lição da medida: o instrumento tem erro próprio, e conhecer a direção do erro vale tanto quanto conhecer o resultado.

Na pessoa idosa, o fígado caminha na direção oposta e por outro motivo: a massa hepática diminui e o fluxo de sangue que passa por ele diminui. Menos tecido e menos sangue chegando significam menos capacidade de transformar. E há uma assimetria útil de saber: as reações de primeira fase, que oxidam a molécula, tendem a cair mais com a idade do que as reações de conjugação, que apenas grudam um grupo químico para facilitar a excreção. É a mesma etapa do trajeto, com dois destinos diferentes conforme o caminho químico que a droga usa. A quarta etapa, a eliminação renal, é a que mais claramente se move em direções opostas. O recém-nascido nasce com filtração glomerular baixa e ela sobe depressa nas primeiras semanas de vida. A pessoa idosa tem filtração que desce devagar ao longo de décadas. Um sobe, o outro desce — e a mesma droga, entregue à mesma conta por quilo, tem destinos contrários nos dois.

O trabalho de modelagem do prematuro põe número nessa afirmação. Para reproduzir os dados observados, os autores precisaram de um aumento de 13,7 vezes na depuração renal ajustada pela filtração glomerular. As simulações mostraram que os mais prematuros, com até 28 semanas de idade gestacional, precisariam de quantidade de manutenção por quilo menor que a dos nascidos mais tarde, e — este é o ponto conceitual — que a quantidade precisaria ser aumentada depois de quatro a seis semanas de tratamento para manter os níveis. Não porque o bebê engordou, mas porque o rim dele amadureceu enquanto o tratamento corria.

Guarde essa ideia com nome próprio: no recém-nascido, e sobretudo no prematuro, a farmacocinética é um alvo móvel. Em nenhuma outra situação da medicina a capacidade de eliminar uma droga muda tanto durante o próprio tratamento. É a razão pela qual a conta feita na admissão precisa ser revista, e é a razão pela qual o mesmo bebê, sem ter mudado de doença, muda de necessidade. O mesmo estudo acrescenta o outro lado da moeda: neonatos com função renal reduzida a um quarto do normal precisariam de redução de duas a três vezes. Note a lógica, que vale para toda a farmacologia e volta com força no capítulo do rim doente: quando a capacidade de eliminar cai, a quantidade tem de cair junto, senão o que entra supera o que sai e a droga se acumula até virar intoxicação. O ajuste não é refinamento de especialista — é o que impede que a conta certa produza o resultado errado.

Agora vire para o outro extremo, e some uma variável que não existia no bebê: na pessoa idosa, não muda apenas o percurso da droga, muda também a resposta do alvo. O sistema nervoso central responde mais a sedativos e a opioides do que respondia trinta anos antes, com a mesma concentração chegando lá. Isso é farmacodinâmica, não farmacocinética: mesmo que a conta acertasse a concentração, o efeito seria maior. E há um terceiro fator, que não é nem um nem outro: a reserva funcional é menor, de modo que um mesmo grau de sonolência ou de queda de pressão, que num adulto jovem produz um susto, aqui produz uma queda com fratura.

Essas três camadas têm consequência mensurável. Em um levantamento de 1.085 adultos de 60 anos ou mais atendidos por queda em um hospital terciário, 71,7% usavam alguma droga associada a aumento do risco de cair, e 47,1% tiveram traumatismo de cabeça. Na análise ajustada, associaram-se a traumatismo de cabeça os hipnóticos não benzodiazepínicos, com razão de chances de 3,09 e intervalo de confiança de 1,15 a 8,26, os antipsicóticos, com 2,75 e intervalo de 1,40 a 5,39, e os benzodiazepínicos, com 1,76 e intervalo de 1,16 a 2,66. O estudo é transversal e de um serviço só; ele descreve associação, não prova causa. Ainda assim, a leitura clínica é direta: entre pessoas idosas que chegam ao pronto-socorro por queda, a maioria estava usando algo que aumenta esse risco.

Uma coorte nacional acrescenta um dado que muda a maneira de olhar a lista de remédios. Acompanhando 32.771 pessoas de 66 anos por até cinco anos, a chance de fratura foi maior entre quem tinha carga anticolinérgica igual ou superior a 3, com razão de chances de 1,17 e intervalo de 1,01 a 1,36, mas foi maior ainda entre quem usou anticolinérgicos por 183 dias ou mais, com razão de chances de 1,45 e intervalo de 1,25 a 1,69. A prevalência de fratura de qualquer sítio foi de 7,0% na coorte. O que esse estudo diz é que o tempo de exposição pesa, e não apenas quantos remédios estão na receita — uma carga modesta mantida por muito tempo produz risco maior do que a contagem sugeriria.

Do lado do bebê existe um problema paralelo, e ele é de origem: o recém-nascido é o paciente sobre quem menos se estudou e a quem, ainda assim, se prescreve. Uma análise de farmacovigilância de 14 anos reuniu 2.037 relatos pediátricos com 4.257 reações adversas; 9,7% delas foram graves, com 12 desfechos fatais. O uso fora da indicação aprovada teve proporção maior de reações graves que o uso conforme a aprovação, 12,1% contra 9,4%, com p de 0,04, e o uso de produto sem licença teve 22,9% contra 9,4%, com p menor que 0,001. Na análise ajustada, a idade neonatal foi o preditor independente mais forte de gravidade, com razão de chances de 3,04 e intervalo de 1,55 a 5,98. Os autores delimitam com honestidade que isso descreve padrões de notificação, e não incidência nem causalidade.

Feche o caso 1. Os dois prematuros pesam o mesmo, mas nasceram com cinco semanas de diferença, e cinco semanas nessa fase são muita coisa: a atividade enzimática sobe com a idade pós-menstrual, a filtração glomerular sobe semana a semana, e a proporção de água corporal difere. A conta por quilo tratou os dois como iguais porque a balança dizia que eram; a fisiologia discordou. E o mais importante para a rotina: nenhum dos dois vai continuar sendo o que é hoje — daqui a um mês, os dois terão eliminado melhor, e a conta que hoje serve pode não servir mais. Feche o caso 2. Dona Adélia não caiu por acaso nem por descuido. Ela recebeu, na quantidade de uma mulher de 45 anos, uma droga que no corpo dela encontra menos água para se diluir, menos capacidade hepática para transformar, menos filtração para eliminar e um sistema nervoso que responde mais. Some a isso os outros cinco remédios que ela já tomava e o tempo em que os toma. A pergunta certa diante dela não é qual é o diagnóstico da queda — é qual foi a última vez que alguém olhou a lista inteira dela perguntando o que ainda faz sentido.

A pergunta de cabeceira: este corpo à minha frente está no estado em que a droga foi estudada — e, se não está, qual das quatro etapas se moveu, em que direção, e o peso me diz alguma coisa sobre ela?

As perguntas ingênuas dos dois casos — agora respondíveis.

• “Por que dois bebês do mesmo peso deram níveis diferentes?”

  Nasceram com idades gestacionais distintas: as funções amadureceram diferente.

• “O bebê é um adulto em miniatura?”

  Não: a proporção de água, enzima e filtração não escala com a massa.

• “Por que a conta muda sozinha ao longo das semanas?”

  A filtração glomerular do recém-nascido sobe durante o próprio tratamento.

• “Por que a mesma quantidade derruba uma senhora de 82 anos?”

  Menos água e menos depuração somadas a um alvo que responde mais.

• “Bastaria reduzir proporcionalmente ao peso dela?”

  Não: o peso descreve a diluição, não a depuração nem a sensibilidade.

• “Por que ela caiu e a filha de 45 anos não cairia?”

  A reserva funcional menor transforma o mesmo desequilíbrio em fratura.

Perguntar a idade e, no bebê, também a gestacional

Idade pós-menstrual prevê maturação melhor que o peso.

Pensar nas quatro etapas separadamente

Cada uma tem calendário próprio e pode ter se movido sozinha.

Estimar a composição corporal, não só a massa

Água e gordura decidem em que volume a droga se dilui.

Perguntar se a droga se dissolve em água ou em gordura

A resposta inverte o efeito da composição corporal.

Levar em conta a albumina quando ela estiver baixa

A fração livre sobe mesmo com concentração total normal.

Rever a conta ao longo do tratamento no recém-nascido

A capacidade de eliminar muda enquanto o tratamento corre.

Somar a sensibilidade aumentada do alvo na pessoa idosa

Mesma concentração no local produz efeito maior.

Ler a lista inteira antes de acrescentar mais um item

Tempo de uso e carga acumulada pesam além do número de itens.

Dos dois casos às quatro etapas, e das quatro etapas de volta aos casos.

1. 1

   Levar a sério as perguntas ingênuas

   Mesmo peso com níveis opostos e mesma quantidade com efeitos opostos.

   Erro comum: Supor erro de cálculo onde a conta está correta.

   

2. 2

   Explicitar a premissa da conta por quilo

   Ela afirma que tudo o que importa escala com a massa.

   Erro comum: Usar a regra sem perceber o que ela pressupõe.

3. 3

   Separar o trajeto em quatro etapas

   Absorver, distribuir, transformar e eliminar, cada uma com seu calendário.

   Erro comum: Tratar farmacocinética como um bloco único e indivisível.

4. 4

   Rever a absorção no recém-nascido

   Estômago menos ácido, esvaziamento lento, pele fina, músculo mal perfundido.

   Erro comum: Assumir que a via escolhida se comporta como no adulto.

5. 5

   Rever a absorção na pessoa idosa

   Muda mais a velocidade da entrada do que a quantidade total.

   Erro comum: Atribuir à absorção uma diferença que é de depuração.

   

6. 6

   Traduzir composição corporal em volume de diluição

   Mais água proporcional dilui mais; menos água concentra mais.

   Erro comum: Ler o peso da balança como se fosse a composição.

7. 7

   Perguntar se a droga é hidrossolúvel ou lipossolúvel

   A mesma composição corporal produz efeitos opostos conforme a resposta.

   Erro comum: Aplicar uma regra única a drogas de solubilidades diferentes.

8. 8

   Reconhecer o acúmulo em depósito de gordura

   A droga lipossolúvel sai devagar depois da última tomada.

   Erro comum: Esperar que o efeito cesse junto com a interrupção.

9. 9

   Considerar a albumina e a fração livre

   Menos proteína ligadora deixa mais droga ativa circulando.

   Erro comum: Tranquilizar-se com a concentração total dentro da faixa.

   

10. 10

    Desmontar a ideia de fígado desligado no neonato

    A enzima tem atividade mensurável e cresce com a idade pós-menstrual.

    Erro comum: Tratar o recém-nascido como incapaz de metabolizar.

11. 11

    Atribuir parte da variação à doença, não só à idade

    Trajetórias heterogêneas mostram modulação por fatores clínicos.

    Erro comum: Esperar que a idade explique toda a diferença entre bebês.

12. 12

    Ler o modelo de predição como estimativa

    Dois modelos superestimaram a exposição de forma sistemática.

    Erro comum: Tomar a saída de um modelo como medida direta do paciente.

13. 13

    Rever o fígado da pessoa idosa

    Menos massa e menos fluxo, com oxidação caindo mais que conjugação.

    Erro comum: Supor queda uniforme de todas as vias de transformação.

    

14. 14

    Reconhecer as direções opostas da função renal

    Sobe depressa nas primeiras semanas e desce devagar nas últimas décadas.

    Erro comum: Usar o mesmo raciocínio de ajuste nos dois extremos.

15. 15

    Tratar a farmacocinética do prematuro como alvo móvel

    A capacidade de eliminar muda durante o próprio tratamento.

    Erro comum: Manter até o fim a conta feita no dia da admissão.

16. 16

    Aplicar a lógica do ajuste por função de órgão

    Se a capacidade de eliminar cai, a quantidade cai junto.

    Erro comum: Manter o esquema habitual diante de função reduzida.

17. 17

    Somar a farmacodinâmica na pessoa idosa

    A mesma concentração no alvo produz efeito maior.

    Erro comum: Corrigir só a concentração e considerar o problema resolvido.

    

18. 18

    Considerar a reserva funcional reduzida

    O mesmo desequilíbrio vira queda com fratura, não susto.

    Erro comum: Avaliar o efeito adverso sem avaliar a consequência dele.

19. 19

    Contar o tempo de exposição, não só o número de itens

    Carga modesta mantida por muitos meses eleva o risco de fratura.

    Erro comum: Julgar a segurança da lista apenas pelo tamanho dela.

20. 20

    Fechar pela pergunta de cabeceira

    Este corpo está no estado em que a droga foi estudada.

    Erro comum: Prescrever para um paciente médio que não está na sala.

Dois bebês de mesmo peso e níveis séricos muito diferentes

Idades gestacionais distintas: maturação enzimática e renal diferentes.

Concentração abaixo do alvo após semanas de tratamento estável

Alvo móvel: a filtração glomerular amadureceu durante o tratamento.

Efeito exagerado de droga hidrossolúvel em pessoa idosa

Menos água corporal: o mesmo conteúdo dilui-se em volume menor.

Sedação que persiste dias após a última tomada em pessoa idosa

Acúmulo de droga lipossolúvel no compartimento de gordura aumentado.

Sinais de toxicidade com concentração total dentro da faixa

Albumina baixa elevando a fração livre, que é a fração ativa.

Sonolência e desequilíbrio com quantidade habitual de sedativo

Sensibilidade aumentada do sistema nervoso: efeito maior no alvo.

Queda com traumatismo em pessoa idosa que usa vários remédios

Reserva funcional reduzida somada a droga que aumenta risco de queda.

Reação adversa grave em neonato sob droga sem estudo na faixa

Uso fora da aprovação em idade com maior gravidade relatada.

As duas cenas de abertura são o mesmo erro em espelho: aplicar a um organismo uma conta calibrada em outro. No bebê, o erro tende à imprevisibilidade — para mais ou para menos, conforme a etapa que ainda não amadureceu. Na pessoa idosa, o erro tende a uma direção só, a do excesso, porque as três camadas — percurso, sensibilidade e reserva — empurram todas para o mesmo lado. Do lado do recém-nascido, a medida direta desfez uma crença. Com 186 amostras de plasma de 31 neonatos prematuros, a atividade de uma enzima hepática historicamente considerada desprezível nessa idade mostrou-se mensurável em todas as amostras, e crescente com a idade pós-menstrual mesmo após ajuste para variáveis clínicas, com coeficiente de 0,05 e p de 0,01. Mais instrutivo ainda foi o que os autores encontraram ao comparar os dados com dois modelos de predição fisiológica: ambos superestimaram sistematicamente a exposição, isto é, subestimaram a depuração real. Modelo é estimativa, e estimativa tem direção de erro.

A modelagem quantifica o que a clínica intui. Para reproduzir os dados observados em prematuros de 25 a 32 semanas, foi preciso um aumento de 13,7 vezes na depuração renal ajustada pela filtração glomerular e um volume de distribuição de 0,96 litro por quilo, este último para dar conta do maior conteúdo de água corporal. A conclusão prática que interessa ao aluno de primeiro ano não é o número: é que a mesma quantidade por quilo precisaria ser revista depois de quatro a seis semanas de tratamento, porque o rim amadureceu, e precisaria ser reduzida de duas a três vezes se a função renal estivesse a um quarto do normal.

Há um problema estrutural por trás disso: o paciente sobre quem menos se estudou é o que mais recebe droga fora da indicação aprovada. Em 14 anos de farmacovigilância, 2.037 relatos pediátricos reuniram 4.257 reações adversas, das quais 9,7% foram graves, com 12 desfechos fatais. O uso fora da aprovação teve 12,1% de reações graves contra 9,4% do uso conforme a aprovação, com p de 0,04, e o uso de produto sem licença teve 22,9% contra 9,4%, com p menor que 0,001. A idade neonatal foi o preditor independente mais forte de gravidade, com razão de chances de 3,04 e intervalo de 1,55 a 5,98. Os autores delimitam que se trata de padrão de notificação, e não de incidência.

Do lado da pessoa idosa, o desfecho tem nome e sala de espera. Entre 1.085 adultos de 60 anos ou mais atendidos por queda, 71,7% usavam alguma droga associada a aumento do risco de cair e 47,1% sofreram traumatismo de cabeça. As razões de chances ajustadas foram de 3,09 para hipnóticos não benzodiazepínicos, com intervalo de 1,15 a 8,26, de 2,75 para antipsicóticos, com intervalo de 1,40 a 5,39, e de 1,76 para benzodiazepínicos, com intervalo de 1,16 a 2,66. É estudo transversal de um serviço só, que descreve associação e não estabelece causa — e ainda assim a proporção de 71,7% diz alguma coisa sobre onde procurar quando uma pessoa idosa cai.

A duração pesa tanto quanto a contagem. Numa coorte nacional de 32.771 pessoas de 66 anos acompanhadas por até cinco anos, a prevalência de fratura de qualquer sítio foi de 7,0%, e a chance de fratura foi maior tanto com carga anticolinérgica igual ou superior a 3, com razão de chances de 1,17 e intervalo de 1,01 a 1,36, quanto com uso por 183 dias ou mais, com razão de chances de 1,45 e intervalo de 1,25 a 1,69. Quer dizer: uma carga modesta mantida por meio ano produziu risco maior do que uma carga alta contada num instante. Quem revisa receita olhando só quantos itens ela tem está olhando a variável errada.

Vale também dimensionar o problema. A projeção é de 2,1 bilhões de pessoas idosas no mundo em 2050, e as mudanças fisiológicas da idade afetam simultaneamente o percurso da droga e a resposta do alvo. À farmacologia soma-se o que decide se o remédio chega a ser tomado: dificuldade de deglutição, declínio cognitivo, limitação sensorial ou motora. O documento que reúne isso é de síntese e serve para dimensionar, não para sustentar magnitude de efeito — mas a direção é clara, e a abordagem única para todos é a que menos serve justamente à população que mais usa remédio.

Feche a lição. O peso é a variável mais fácil de medir e por isso virou a variável que se ajusta. Ele descreve razoavelmente bem o volume em que a droga se dilui, e mesmo isso apenas em parte, porque o que dilui é a água e não a massa. Sobre a acidez do estômago, sobre a maturação de cada enzima, sobre a filtração glomerular e sobre a sensibilidade do alvo, a balança não diz nada. Ajustar por peso resolve uma variável de quatro — e saber quais três ficaram de fora é o que separa a conta certa do resultado certo.

A pergunta de cabeceira: este corpo à minha frente está no estado em que a droga foi estudada — e, se não está, qual das quatro etapas se moveu, em que direção, e o peso me diz alguma coisa sobre ela?

As perguntas dos casos, o mecanismo que responde e a resposta.

• O peso é a variável mais fácil de medir, e por isso virou a única que se ajusta: ele descreve em parte a diluição e não descreve a depuração.
• No recém-nascido a conta precisa ser revista durante o tratamento, porque a função que elimina a droga amadurece enquanto o tratamento corre.

Tratar a criança como adulto reduzido proporcionalmente

Água, enzima e filtração não escalam junto com a massa.

Tratar a pessoa idosa como adulto com os mesmos órgãos, só mais velhos

Mudaram o percurso, a sensibilidade do alvo e a reserva.

Considerar o ajuste por peso suficiente

Ele descreve parte da diluição e nada das outras três etapas.

Usar o peso da balança como medida de composição

O que dilui a droga é a água corporal, não a massa total.

Aplicar a mesma regra a droga hidrossolúvel e lipossolúvel

A mesma composição corporal produz efeitos opostos nas duas.

Esperar que o efeito termine junto com a última tomada

A droga acumulada na gordura continua saindo por dias.

Tranquilizar-se com concentração total dentro da faixa

Com albumina baixa, a fração livre e ativa pode estar alta.

Supor que o fígado do recém-nascido está desligado

A atividade enzimática é mensurável e cresce com a idade pós-menstrual.

Esperar que a idade explique toda a variação entre bebês

As trajetórias são heterogêneas e a condição clínica modula.

Tomar a saída de um modelo como medida do paciente

Dois modelos superestimaram a exposição de forma sistemática.

Manter até o fim a conta feita na admissão do prematuro

A capacidade de eliminar muda durante o próprio tratamento.

Corrigir a concentração e parar por aí na pessoa idosa

A mesma concentração no alvo produz efeito maior.

Avaliar o efeito adverso sem avaliar a consequência dele

Com reserva menor, o mesmo desequilíbrio vira fratura.

Julgar a receita apenas pelo número de itens

Carga modesta mantida por meio ano elevou mais o risco.

Dos dois casos às quatro etapas, e das quatro etapas de volta aos casos.

1. 01Levar a sério as perguntas ingênuas dos dois casos
2. 02Explicitar a premissa escondida na conta por quilo
3. 03Separar o trajeto da droga em quatro etapas independentes
4. 04Rever a absorção no recém-nascido e na pessoa idosa
5. 05Traduzir composição corporal em volume de diluição
6. 06Perguntar se a droga se dissolve em água ou em gordura
7. 07Reconhecer o acúmulo no compartimento de gordura
8. 08Considerar a albumina e a fração livre da droga
9. 09Desmontar a ideia de fígado desligado no neonato
10. 10Atribuir parte da variação à condição clínica, não só à idade
11. 11Ler o modelo de predição como estimativa com erro próprio
12. 12Rever massa e fluxo hepáticos na pessoa idosa
13. 13Reconhecer as direções opostas da função renal nos dois extremos
14. 14Tratar a farmacocinética do prematuro como alvo móvel
15. 15Aplicar a lógica do ajuste por função de órgão
16. 16Somar a sensibilidade aumentada do alvo e a reserva reduzida
17. 17Contar o tempo de exposição, e não apenas os itens da receita
18. 18Fechar pela pergunta de cabeceira sobre o estado deste corpo