Adesão: o remédio que não é tomado

Caso 1. Seu Antônio tem 64 anos, hipertensão conhecida há doze, e está na terceira consulta com a pressão acima do alvo. Ele usa três anti-hipertensivos de classes diferentes. Na discussão do caso, a equipe começa a falar em hipertensão resistente, levanta a hipótese de causa secundária e planeja uma bateria de exames. Ninguém, em nenhuma das três consultas, perguntou de um jeito que desse a ele a chance de contar que, das três caixas, uma acabou há dois meses e ele não voltou à farmácia.

Pare e faça as perguntas que um aluno de primeiro ano tem o direito de fazer: Por que a primeira explicação que ocorre a todo mundo é que o corpo dele resiste ao remédio, e não que o remédio não entrou nele? E, se eu quisesse saber, como eu saberia? Caso 2. Dona Cleide tem 71 anos e teve alta há seis semanas depois de uma internação por insuficiência cardíaca. Saiu com quatro medicações, duas delas novas. Voltou hoje ao pronto-socorro com falta de ar e ganho de peso. Na bolsa dela está a receita da alta, dobrada, com o carimbo do hospital — e duas das quatro caixas nunca chegaram a ser compradas.

De novo, as perguntas ingênuas — que são as certas: Ela recebeu a receita na mão e não comprou. Isso é falta de vontade dela, ou tem alguma coisa que ninguém perguntou? Guarde as duas cenas, porque elas mostram falhas em pontos diferentes do mesmo caminho. Num caso, o tratamento começou e foi interrompido no meio. No outro, ele nunca chegou a começar. Nos dois, a ficha registrou um tratamento que na verdade não estava acontecendo. O capítulo sobre resistência antimicrobiana, em Mecanismos de Doença e Infecção, já mostrou que existe uma resistência de verdade, com mecanismo molecular, que viaja em plasmídeo e responde à pressão seletiva. Ela existe e é séria. O ponto deste capítulo é que ela costuma ser acusada no lugar de uma explicação mais simples, e que a explicação mais simples é a mais comum.

Este é o capítulo da lição K47: uma causa frequente e subinvestigada de resposta terapêutica insuficiente não é resistência nem quantidade insuficiente de droga — é a droga que não foi tomada, e perguntar isso sem julgar é técnica que se aprende.

Comece pela cadeia inteira, porque quase todo erro deste assunto vem de olhar só o último elo. Para uma droga fazer efeito, ela precisa ser prescrita, comprada, tomada no esquema combinado e mantida ao longo do tempo. Só depois disso tudo é que a farmacologia dos capítulos anteriores começa a valer. A literatura organiza esse caminho em três fases, e é útil decorar os três nomes porque cada um falha por motivo diferente. Iniciação é chegar a tomar a primeira dose. Implementação é tomar conforme o combinado nos dias que se seguem. Persistência é continuar tomando pelo tempo em que o tratamento faz sentido. Falhar na iniciação é diferente de falhar na implementação, e as duas são diferentes de interromper. Quem esquece uma tomada por semana, quem nunca comprou a caixa e quem parou no terceiro mês têm problemas distintos, e a conduta que resolve cada um deles também é distinta.

A primeira falha é a mais invisível, porque acontece fora do hospital e não deixa rastro no prontuário: a receita que nunca vira caixa. Numa coorte de 6.111 internações por insuficiência cardíaca, com prontuário cruzado com registros de dispensação em farmácia, 51% das novas prescrições de betabloqueador nunca foram retiradas. O mesmo aconteceu com 48% das de inibidor do sistema renina-angiotensina, 39% das de antagonista mineralocorticoide e 35% das de inibidor de SGLT2. Some tudo e o resultado é desconfortável: das 4.873 prescrições novas dadas na alta, apenas 54% foram iniciadas em 7 dias, e outros 20% começaram com atraso, entre 7 e 90 dias. Em 6 meses, só 42% dos pacientes estavam aderentes a todos os medicamentos com que tinham recebido alta.

Guarde esse número ao lado de outro fato: a mesma coorte mostra que a prescrição na alta aumentou muito em relação à admissão. Prescrever mais é medida de qualidade em muitos serviços, e é uma medida que não vê nada do que acontece depois da porta.

A segunda fase, a implementação, tem uma régua convencional que vale conhecer: a proporção de dias cobertos, calculada pelo quanto de medicamento a pessoa retirou em relação ao período, com o corte habitual em 80%. É uma medida indireta e generosa — ela mede posse, não ingestão —, e mesmo assim revela muito. Num conjunto de 56 estudos com 75.902 pessoas em uso de uma classe injetável para colesterol, a iniciação foi alta, 91,7%, e a posse do medicamento chegou a 95,1% aos 6 meses. Aos 12 meses, porém, a proporção de dias cobertos caiu para 69,7%, e aos 24 meses a posse estava em 86,5%. A persistência em 12 meses foi de 81,8%, com descontinuação de 12,1%.

Esse conjunto mostra o padrão temporal que se repete em quase toda doença crônica: o começo é bom, e o problema aparece meses depois, quando o tratamento sai da novidade e entra na rotina. Quem só pergunta sobre adesão na primeira consulta pergunta no único momento em que a resposta tende a ser boa. Agora a consequência clínica, medida. Em coorte de 448 pacientes acompanhados por 2 anos após internação por insuficiência cardíaca, 34% tinham proporção de dias cobertos abaixo de 80% em pelo menos uma classe. As reinternações por qualquer causa foram de 92,8% no grupo de adesão baixa contra 85,9% no grupo aderente, com p menor ou igual a 0,01, e as reinternações por insuficiência cardíaca foram de 58,2% contra 48,5%, com p igual a 0,04.

A mesma coorte pede uma leitura sóbria: a mortalidade em 2 anos não diferiu entre os grupos, com 16,9% e 19,1% e p igual a 0,6. É um estudo observacional, com número modesto de participantes, e quem adere difere de quem não adere em muitas outras coisas. O que ele sustenta é a associação com reinternação, e é assim que deve ser citado. Chegamos ao ponto que dá nome ao capítulo. Quando o alvo não é atingido, existe uma bifurcação, e ela decide toda a conduta seguinte. De um lado, a droga chegou ao alvo e não bastou: aí se discute aumentar, associar, trocar de classe, investigar causa secundária, pensar em resistência. Do outro, a droga não chegou: aí nada disso resolve, e tudo isso pode fazer mal.

Repare no custo de errar essa bifurcação. Diante de um paciente que não toma o remédio, escalar o esquema significa acrescentar mais uma caixa a quem já não consegue dar conta das que tem, expor a efeitos adversos sem obter benefício e, em infecção, aplicar pressão seletiva sem controle da doença. A hipótese cara e agressiva é investigada, e a hipótese barata e comum nunca foi testada.

Como saber em qual ramo se está? O instrumento mais usado é a pergunta, e ele tem defeito conhecido. Num ambulatório de hipertensão, 162 pacientes responderam a uma escala de adesão auto-relatada e entregaram urina para análise química por espectrometria de massas: a escala classificou 65% como não aderentes, e a química, 27%. A concordância entre os dois foi fraca, com p igual a 0,142. O detalhe que mais ensina desse estudo é qual das duas medidas andava com a doença. Os pacientes classificados como aderentes pela análise química tinham pressão sistólica menor, com p igual a 0,026, e diastólica menor, com p menor que 0,001; entre os grupos definidos pela escala auto-relatada não houve diferença de pressão nenhuma.

Duas lições saem daí. A primeira: o auto-relato não erra sempre para o mesmo lado — aqui ele acusou mais não adesão do que a química encontrou. A segunda, mais importante: o instrumento que se correlaciona com o desfecho é o objetivo, e um instrumento que não se move junto com aquilo que ele deveria medir tem valor clínico frágil. O teste químico existe e é recomendado como forma objetiva de avaliar a não adesão: detecta a droga ou seus metabólitos em sangue ou urina. Ele não é mágico. A leitura do resultado exige a farmacocinética da apostila sobre o caminho da droga — meia-vida, concentração máxima e concentração mínima esperada no intervalo entre tomadas —, e uma revisão que reuniu esses parâmetros para 20 anti-hipertensivos registra lacunas relevantes na literatura disponível.

E medir não basta, o que é uma lição amarga. Num ensaio randomizado multicêntrico, de 606 pacientes com hipertensão não controlada, 46 foram identificados como não aderentes e sorteados entre receber a informação da dosagem sérica ou seguir no cuidado usual. A pressão caiu 6,7 mmHg num grupo e 7,3 mmHg no outro, com p igual a 0,9, e a adesão melhorou nos dois, 73% contra 59%, com p igual a 0,51. Leia esse ensaio pelo que ele é: pequeno, com 46 participantes randomizados de 606 avaliados, e portanto sem poder para diferenças modestas. Ainda assim, ele desmonta uma fantasia comum — a de que basta mostrar ao paciente a prova de que ele não tomou. Confrontar com evidência não é a mesma coisa que ajudar a tomar.

A técnica da pergunta tem regras que cabem numa mão. Normalize antes de perguntar, dizendo que a dificuldade é comum. Não peça confirmação, peça descrição. Ancore num intervalo curto e recente, como os últimos sete dias, porque memória distante vira estimativa. Pergunte caixa por caixa, e não sobre o conjunto. E deixe claro que a informação serve para ajustar o plano, não para avaliar o caráter de quem responde. Depois de descobrir que existe uma lacuna, vem a pergunta que decide a conduta: por quê? As causas se dividem em dois grupos. Não intencional é quando a pessoa pretende tomar e não consegue: esquecimento, esquema complicado, dificuldade de abrir o frasco, falta na farmácia, preço, rotina caótica. Intencional é quando ela decide não tomar: sente efeito adverso, não sente sintoma da doença, não acredita no diagnóstico, teme dependência, ouviu algo que assustou.

A distinção não é acadêmica. Lembrete e simplificação do esquema resolvem o primeiro grupo e não tocam no segundo. Conversar sobre o efeito adverso sentido, sobre a crença de que doença sem sintoma não precisa de remédio e sobre o custo é o que abre o segundo — e o capítulo anterior, sobre expectativa, mostrou que parte desse efeito adverso sentido nasce da forma como o tratamento foi apresentado. Existe evidência de que trabalhar essas causas funciona. Num ensaio randomizado com 235 adultos em uso de colírio para glaucoma, um programa de 6 meses baseado em entrevista motivacional, conduzido por profissional não médico, com sessões presenciais, telefonemas e lembretes, elevou a adesão medida eletronicamente no frasco para 77,6%, contra 58,0% no grupo que recebeu material escrito padrão — diferença de 19,7%, com intervalo de confiança de 95% de 13,7 a 25,6 e p menor que 0,001.

Um número desse ensaio fecha a discussão sobre auto-relato: para entrar no estudo era preciso relatar adesão de 85% ou menos, e a média auto-relatada na entrada foi de 63,9%. Ou seja, quando a pergunta é feita num contexto que não julga, as pessoas contam. O silêncio do consultório não é característica do paciente; é característica da pergunta.

Falta o lado do sistema, e ele tem um exemplo que assusta. Entre 548 pessoas tratadas de tuberculose e classificadas pelo programa como sucesso terapêutico, a análise dos registros de retirada de medicamento encontrou três padrões: 84,1% com engajamento consistente, que acumularam 9,7 dias de retirada perdidos, e cerca de 16% divididos em dois padrões subótimos, que acumularam 68,4 e 55,5 dias perdidos. Ponha isso ao lado do capítulo sobre resistência antimicrobiana: dezenas de dias sem droga durante um tratamento longo é exatamente a condição que seleciona população resistente, e todas essas pessoas estavam contadas na estatística como tratamento bem-sucedido. O rótulo de sucesso escondeu a heterogeneidade, e o que ficou invisível é justamente o que gera o problema que depois se chama de resistência.

Feche o caso 1. Seu Antônio pode ter hipertensão resistente verdadeira, não adesão ou ambas. Não existe hierarquia universal: a ordem da investigação depende de gravidade, probabilidade clínica, acesso, complexidade do esquema, efeitos adversos e risco de adiar outra causa. Aqui, uma das três caixas havia acabado; pergunta não julgadora, dispensação e, se necessário, teste químico esclarecem exposição antes de intensificar. Feche o caso 2. Dona Cleide teve falha de iniciação, não falha de vontade. O plano precisava testar se as caixas seriam obtidas, quanto custariam e quem as buscaria — barreiras do paciente, tratamento e sistema interagem.

A pergunta de cabeceira deste capítulo: antes de eu concluir que este tratamento falhou, eu sei se ele chegou a ser tomado — e como exatamente eu sei disso?

As perguntas ingênuas dos dois casos — agora respondíveis.

• “Por que pensar em resistência antes de pensar em adesão?”

  Porque o prontuário registra a prescrição, e não a ingestão.

• “Como eu saberia se ele está tomando?”

  Pergunta bem feita, registro de retirada e teste químico.

• “Ela não comprou por falta de vontade?”

  É falha de iniciação, e metade das receitas novas repete isso.

• “Por que a resposta 'estou tomando certinho' engana?”

  A pergunta que pede confirmação já traz a resposta embutida.

• “Basta mostrar ao paciente que a droga não apareceu?”

  Não: confrontar com a prova não superou o cuidado usual.

• “Dá para melhorar adesão de verdade?”

  Sim: acompanhamento motivacional subiu 19,7 pontos percentuais.

Colocar a adesão na lista de diferenciais da falha; Identificar em qual das três fases o tratamento parou

Antes de resistência, causa secundária ou quantidade insuficiente. Iniciação, implementação e persistência falham por motivos distintos.

Normalizar a dificuldade antes de perguntar; Ancorar a pergunta nos últimos sete dias

Dizer que muita gente tem dificuldade abre a porta da resposta. Memória de intervalo curto vira dado; memória distante vira estimativa.

Perguntar caixa por caixa, não sobre o conjunto; Separar causa não intencional de causa intencional

A falha costuma ser de um item do esquema, não de todos. Esquecimento e acesso pedem conduta diferente de decisão de não tomar.

Perguntar o preço e quem busca o remédio; Repetir a pergunta meses depois, não só na primeira consulta

Custo e logística explicam boa parte da receita que não vira caixa. A queda de adesão aparece quando o tratamento vira rotina.

Dos dois casos à cadeia da adesão, e dela de volta aos casos.

1. 1

   Levar a sério as perguntas ingênuas dos casos — Reconstruir a cadeia inteira até o efeito

   Por que se acusa o corpo antes de checar se a droga entrou. Atenção: Aceitar que o tratamento falhou sem perguntar se aconteceu. Prescrever, comprar, tomar no esquema e manter no tempo. Atenção: Começar o raciocínio farmacológico depois da prescrição. Iniciação, implementação e persistência, com falhas próprias. Atenção: Tratar toda não adesão como um fenômeno único. A receita que nunca foi retirada não deixa rastro no prontuário. Atenção: Supor que receita entregue equivale a tratamento iniciado.

   

2. 2

   Dimensionar a falha de iniciação com números — Notar que prescrever mais é métrica cega

   51% das novas prescrições de betabloqueador não foram retiradas. Atenção: Achar que isso acontece só em serviço mal organizado. Ela mede a alta e não enxerga nada depois da porta. Atenção: Confundir indicador de prescrição com tratamento efetivo. Mede posse do medicamento, com corte convencional em 80%. Atenção: Ler posse de medicamento como prova de ingestão. O começo é bom e a adesão cai quando o tratamento vira rotina. Atenção: Perguntar sobre adesão só na consulta em que se prescreve.

   

3. 3

   Ligar adesão baixa a desfecho medido — Colocar a bifurcação antes de qualquer escalonamento

   Mais reinternação por qualquer causa e por insuficiência cardíaca. Atenção: Citar a associação como se fosse efeito causal comprovado. A droga chegou ao alvo e não bastou, ou não chegou ao alvo. Atenção: Escalar o esquema sem ter respondido essa pergunta. Mais uma caixa, mais adverso e pressão seletiva sem controle. Atenção: Tratar o escalonamento como decisão sem risco. Concordância fraca com a análise química, com p igual a 0,142. Atenção: Registrar o auto-relato como se fosse medida objetiva.

   

4. 4

   Verificar qual medida anda junto com o desfecho — Interpretar o teste químico com farmacocinética

   A pressão diferiu pela análise química, e não pela escala. Atenção: Escolher instrumento pela praticidade e não pelo desempenho. Meia-vida e concentração mínima no intervalo entre tomadas. Atenção: Ler ausência da droga sem considerar quando ela foi tomada. Informar a dosagem sérica não superou o cuidado usual. Atenção: Confrontar o paciente com a prova e chamar isso de conduta. Descrever em vez de confirmar, em intervalo curto e caixa a caixa. Atenção: Perguntar se está tomando direitinho e anotar que sim.

   

5. 5

   Separar causa não intencional de causa intencional — Reconhecer que intervenção estruturada funciona

   Lembrete e simplificação não tocam na decisão de não tomar. Atenção: Oferecer alarme no celular para quem parou por efeito adverso. Adesão de 77,6% contra 58,0%, com p menor que 0,001. Atenção: Concluir que adesão é fatalidade do paciente. Dezenas de dias sem droga dentro de tratamentos declarados bem-sucedidos. Atenção: Aceitar o rótulo de sucesso sem olhar o padrão de retirada. Saber se o tratamento chegou a ser tomado, e como se sabe. Atenção: Declarar falha terapêutica sem ter medido a exposição.

   

Receita da alta encontrada intacta na bolsa semanas depois

Falha de iniciação, a não adesão primária do esquema.

Registro de retirada na farmácia cobrindo menos de 80% dos dias

Falha de implementação: posse do medicamento insuficiente.

Última retirada de medicamento há vários meses

Falha de persistência: o tratamento foi interrompido.

Droga ou metabólito ausente na urina de quem diz estar tomando

Exposição efetiva à droga não confirmada pelo teste químico.

Pressão fora do alvo com três classes e sem causa secundária

Pede a bifurcação antes de novo escalonamento do esquema.

Adesão que cai a partir do sexto mês de tratamento crônico

Padrão temporal habitual quando o tratamento vira rotina.

Paciente que para o remédio por sentir efeito adverso

Causa intencional: lembrete e simplificação não resolvem.

Tratamento concluído no papel com dezenas de dias sem droga

Lacuna de exposição que seleciona população resistente.

As duas cenas de abertura falham em pontos diferentes da mesma cadeia. Seu Antônio parou no meio; Dona Cleide nunca começou. Nos dois, o prontuário registra um tratamento em curso, e o tratamento não está acontecendo. A dimensão da falha de iniciação foi medida com registros de dispensação em farmácia, e não com pergunta. Numa coorte de 6.111 internações por insuficiência cardíaca, nunca foram retiradas 51% das novas prescrições de betabloqueador, 48% das de inibidor do sistema renina-angiotensina, 39% das de antagonista mineralocorticoide e 35% das de inibidor de SGLT2. Das 4.873 prescrições novas, 54% foram iniciadas em 7 dias, e aos 6 meses 42% dos pacientes estavam aderentes a todas.

Na fase seguinte, o padrão é temporal. Em 56 estudos com 75.902 pessoas em uso de uma classe injetável para colesterol, a iniciação foi de 91,7% e a posse de medicamento de 95,1% aos 6 meses, enquanto a proporção de dias cobertos aos 12 meses foi de 69,7% e a persistência, de 81,8%. O começo é bom; o problema mora depois. Adesão baixa tem consequência medida. Em 448 pacientes seguidos por 2 anos após internação por insuficiência cardíaca, com 34% abaixo de 80% de dias cobertos, as reinternações por qualquer causa foram de 92,8% contra 85,9%, com p menor ou igual a 0,01, e as por insuficiência cardíaca de 58,2% contra 48,5%, com p igual a 0,04. A mortalidade não diferiu, com 16,9% e 19,1% e p igual a 0,6, e a coorte é observacional — a associação é com reinternação, e é assim que ela deve ser citada.

O instrumento mais usado para detectar o problema tem desempenho frágil. Em 162 pacientes de ambulatório de hipertensão, a escala auto-relatada classificou 65% como não aderentes e a análise química da urina, 27%, com concordância fraca e p igual a 0,142. E só o grupo definido pela química diferiu em pressão arterial, com p igual a 0,026 na sistólica e p menor que 0,001 na diastólica. Medir, porém, não é o mesmo que resolver. Num ensaio randomizado, entre 606 pacientes com hipertensão não controlada, 46 identificados como não aderentes foram sorteados entre receber a informação da dosagem sérica e o cuidado usual: a pressão caiu 6,7 e 7,3 mmHg, com p igual a 0,9, e a adesão melhorou nos dois braços, com 73% e 59% e p igual a 0,51. O estudo é pequeno, e ainda assim desfaz a ideia de que confrontar com a prova é conduta.

O que moveu adesão de verdade foi acompanhamento. Em 235 adultos em uso de colírio para glaucoma, seis meses de programa baseado em entrevista motivacional elevaram a adesão medida no frasco a 77,6%, contra 58,0% no grupo que recebeu material escrito, com diferença de 19,7% e intervalo de 13,7 a 25,6. E a adesão auto-relatada média na entrada foi de 63,9%: perguntada num contexto que não julga, a dificuldade é contada. Falta o elo com a apostila de antimicrobianos. Entre 548 pessoas tratadas de tuberculose e classificadas como sucesso terapêutico, 84,1% tiveram engajamento consistente, com 9,7 dias de retirada perdidos, e cerca de 16% acumularam 68,4 e 55,5 dias perdidos. Dezenas de dias sem droga num tratamento longo é a condição que seleciona resistência — dentro de um grupo contado como bem-sucedido.

Junte tudo e o capítulo entrega uma regra de ordem. Diante de um alvo não atingido, a hipótese de exposição insuficiente vem antes da hipótese de resistência, porque é mais comum, mais barata de testar e porque errar essa ordem produz dano: mais uma caixa para quem já não dá conta, mais efeito adverso sem benefício e, em infecção, mais pressão seletiva sem controle da doença.

As perguntas dos casos, o mecanismo que responde e a resposta.

• A ordem correta é exposição antes de resistência: a hipótese mais comum e mais barata de testar vem primeiro.
• Posse de medicamento não é ingestão, e auto-relato não é medida objetiva — cada instrumento responde a uma pergunta diferente.

Concluir falha terapêutica sem checar a exposição; Acusar resistência antes de descartar a droga não tomada; Supor que receita entregue é tratamento iniciado

A hipótese mais comum é a que não foi testada. A resistência existe e costuma ser culpada no lugar errado. Metade das novas prescrições de betabloqueador não foi retirada.

Perguntar se o paciente está tomando direitinho; Perguntar sobre o esquema inteiro de uma vez; Ancorar a pergunta num período longo demais

A pergunta pede confirmação e recebe a resposta desejada. A falha costuma ser de uma caixa específica do conjunto. Memória distante devolve estimativa, e não contagem.

Anotar o auto-relato como medida objetiva; Ler posse de medicamento como prova de ingestão; Interpretar teste químico sem a farmacocinética da droga

A concordância com a análise química foi fraca, com p de 0,142. A proporção de dias cobertos mede retirada, não tomada. Meia-vida e intervalo desde a última tomada mudam a leitura.

Confrontar o paciente com a prova e parar por aí; Oferecer lembrete a quem parou por efeito adverso; Perguntar sobre adesão só na consulta em que se prescreve

Informar a dosagem sérica não superou o cuidado usual. Causa intencional não se resolve com alarme no celular. A queda aparece meses depois, quando vira rotina.

Escalar o esquema para quem já não dá conta do atual; Aceitar o rótulo de tratamento bem-sucedido sem olhar as retiradas

Acrescenta adverso e custo sem acrescentar benefício. Dezenas de dias sem droga cabem dentro desse rótulo.

Dos dois casos à cadeia da adesão, e dela de volta aos casos.

1. 01Levar a sério as perguntas ingênuas dos dois casos Reconstruir a cadeia da prescrição até o efeito Nomear iniciação, implementação e persistência
2. 02Reconhecer a não adesão primária e sua invisibilidade Dimensionar a falha de iniciação com os números da coorte Notar que prescrever mais não mede tratamento efetivo
3. 03Ler a proporção de dias cobertos como posse, não ingestão Reconhecer a queda de adesão ao longo dos meses Ligar adesão baixa a mais reinternação, com sobriedade
4. 04Colocar a bifurcação antes de qualquer escalonamento Calcular o dano de escalar em quem não está tomando Conhecer o desempenho frágil do auto-relato
5. 05Verificar qual instrumento se move junto com o desfecho Interpretar o teste químico com a farmacocinética da droga Separar medir o problema de resolver o problema
6. 06Aplicar a técnica da pergunta que normaliza a dificuldade Classificar a causa em não intencional ou intencional Fechar pela pergunta de cabeceira sobre a exposição real