Farmacogenética: quando o gene explica a exceção

Caso 1. Renata tem 34 anos e acabou de extrair um dente do siso. Recebeu codeína para a dor e tomou conforme a orientação. Não sentiu nada — nem alívio, nem sonolência, nem enjoo. Tomou de novo no horário seguinte e continuou com a mesma dor. Voltou à farmácia achando que tinham lhe vendido comprimido falsificado, e disse a frase que abre este capítulo: para mim, esse remédio é como se fosse água. Caso 2. A irmã dela, Cláudia, de 38 anos, tinha usado a mesma medicação no ano anterior, para uma dor parecida e na mesma quantidade. Com a segunda tomada, ficou muito sonolenta, com a fala arrastada, e a família notou que ela respirava devagar demais. Foi levada ao pronto-socorro, ficou em observação e melhorou. Na época, todos atribuíram o episódio a nervosismo e cansaço.

Pare e faça as perguntas que um aluno de primeiro ano tem o direito de fazer: Como o mesmo comprimido, na mesma quantidade, pode não fazer absolutamente nada numa pessoa e quase parar a respiração de outra? E como é que duas irmãs, criadas na mesma casa, respondem de maneiras tão opostas? Guarde as duas cenas, porque elas não são histórias de dois pacientes: são a mesma história contada nas duas pontas. As irmãs herdaram da mesma família versões diferentes de um mesmo gene — o gene de uma enzima do fígado — e essa enzima é justamente a que decide o que acontece com aquele comprimido depois de engolido.

A apostila anterior já mostrou a biotransformação e mostrou que a atividade dessas enzimas pode ser aumentada ou reduzida por outras drogas, no que se chama indução e inibição. O que este capítulo acrescenta é que, antes de qualquer outra droga entrar em cena, as pessoas já não partem do mesmo ponto. O capítulo "Herança e transmissão", em Fundamentos Biológicos da Medicina, deu o mecanismo: duas cópias de cada gene, versões diferentes circulando na população, transmitidas de pais para filhos. Aqui esse mecanismo vira dose.

Este é o capítulo da lição M26: variação genética na enzima cria metabolizadores lentos e ultrarrápidos — a mesma quantidade vira subdose num e overdose noutro, e isso é herdado.

Comece pela cadeia curta que liga o gene ao efeito colateral. Uma enzima é uma proteína. Uma proteína é fabricada a partir de um gene. Um gene existe em versões diferentes na população, e cada pessoa carrega duas cópias, uma herdada de cada genitor. Se a versão herdada produz uma enzima com atividade diferente, a velocidade com que aquela pessoa transforma uma droga é diferente. Nada disso é exótico: é a genética básica aplicada a uma proteína que por acaso decide o destino de um comprimido. O que costuma surpreender é a variedade das versões. Não se trata de um interruptor com duas posições. Existem alelos que produzem enzima com atividade normal, alelos que produzem enzima com atividade reduzida, alelos que não produzem enzima funcional alguma — e, o mais contraintuitivo, alelos duplicados, em que a pessoa carrega cópias extras do gene funcional e portanto fabrica mais enzima que o habitual. Somando as duas cópias herdadas, o resultado é uma escala com quatro degraus: metabolizador lento, intermediário, normal e ultrarrápido.

Agora vem o passo que explica as duas irmãs, e ele é o mais bonito do capítulo. Nem toda droga chega ao corpo pronta para agir. Algumas são o que se chama de pró-fármaco: a molécula engolida é praticamente inativa, e é a enzima que a converte na molécula que produz o efeito. A codeína é assim. Ela própria alivia pouco; quem alivia é o produto da conversão. Segure essa informação e reveja os dois casos. Numa pessoa com pouca atividade da enzima, o pró-fármaco quase não é convertido: pouca molécula ativa se forma, e o resultado é ausência de efeito. Foi o que Renata descreveu ao dizer que o remédio era como água. Numa pessoa com atividade ultrarrápida, a conversão é veloz e abundante: forma-se muita molécula ativa em pouco tempo, e o efeito ultrapassa o desejado — inclusive a depressão da respiração, que é o efeito mais perigoso dessa classe. Foi o que aconteceu com Cláudia, e não foi nervosismo.

Não guarde isso como uma regra do tipo lento significa mais efeito, porque a regra é o contrário quando a droga é diferente. Se o medicamento já chega ativo e a enzima serve para inativá-lo, o metabolizador lento acumula a droga e tem efeito exagerado, enquanto o ultrarrápido a destrói depressa e fica sem efeito. Ou seja: o mesmo genótipo produz consequências opostas em duas drogas diferentes. O que se precisa saber antes de qualquer coisa não é o resultado do exame genético, é uma pergunta sobre a droga: esta molécula precisa ser ativada pela enzima ou inativada por ela? Convém desfazer a impressão de que isso é raridade de livro. Num estudo que genotipou 503 pacientes de uma população específica, variantes com conduta associada foram encontradas em 36,6% dos participantes, e a distribuição prevista de fenótipos foi de 8,8% de metabolizadores ultrarrápidos, 54,1% de normais, 26,0% de intermediários e 1,8% de lentos, com 9,3% indeterminados. Cerca de um em cada nove daquela população era ultrarrápido — o perfil da Cláudia. E há um dado que importa muito no Brasil: as frequências dessas variantes mudam conforme a ancestralidade, de modo que números obtidos numa população não se transportam sem cuidado para outra.

Agora conecte com o que a apostila anterior ensinou sobre indução e inibição, porque a conexão é o que evita um erro comum. O genótipo estabelece a linha de base, mas outras drogas deslocam o ponto onde a pessoa está na escala. Um inibidor daquela enzima transforma temporariamente um metabolizador normal em algo que se comporta como lento; um indutor empurra na direção oposta. Isso tem nome — fenoconversão — e tem uma consequência prática incômoda: o genótipo de nascença não prevê sozinho o fenótipo de hoje. É preciso somar a lista de medicamentos em uso.

Há uma segunda família de situações em que o gene não muda apenas a intensidade do efeito, mas decide se um tratamento é seguro. Alguns quimioterápicos dependem de uma enzima para serem degradados; quem herda uma versão de função reduzida degrada devagar, acumula, e pode ter toxicidade grave e potencialmente fatal com a quantidade que a maioria tolera. Em quimioterapia pediátrica, variantes de dois genes envolvidos na metabolização de um mesmo antimetabólito são descritas como os preditores de toxicidade mais robustos e clinicamente validados. Nesses casos, testar antes de tratar não é personalização de luxo: é a diferença entre um efeito adverso previsível e um evitável. Mas aqui entra uma sutileza que separa o entusiasta do bom clínico: o gene informa a direção do ajuste com segurança, e não informa a magnitude com a mesma segurança. Um estudo reuniu dados farmacocinéticos de nove ensaios para medir a exposição real ao metabólito ativo em portadores de uma variante de função parcialmente reduzida. Entre os que receberam redução de 50%, a exposição normalizada foi de 234 nanogramas hora por mililitro, contra 553 nos portadores sem redução e 582 nos pacientes sem a variante em quantidade plena, com p menor que 0,001 — e todos os que receberam a redução de 50% ficaram abaixo da faixa de exposição observada no grupo sem a variante.

Leia esse achado devagar, porque ele é uma lição inteira. A redução foi feita para evitar toxicidade, e o que se produziu foi subtratamento: pacientes com câncer expostos a menos droga do que qualquer pessoa do grupo de comparação. Os autores concluem que uma redução inicial de 25% é provavelmente mais apropriada que a de 50% e insistem na titulação individual justamente para evitar os dois erros. A moral não é que ajustar por genótipo seja inútil — é que corrigir uma variável não dispensa continuar olhando o paciente. O gene diz para que lado ir; quanto andar ainda se descobre andando. Sobre o custo, o argumento existe e é favorável em pelo menos um cenário bem estudado. Num modelo de transição de estados para mulheres com câncer de mama metastático, genotipar a enzima antes de iniciar o quimioterápico custou 2.832 dólares e rendeu 1,16 ano de vida ajustado por qualidade, contra 2.677 dólares e 1,15 sem genotipar, resultando em razão incremental de 12.916 dólares por ano de vida ajustado por qualidade; a estratégia foi custo-efetiva em 99% das simulações no limiar usado. A delimitação honesta é que a perspectiva adotada é a de um sistema de saúde específico, e transpor esse resultado para outro sistema exige refazer a conta.

E agora a parte que separa este capítulo de uma propaganda. Prever o nível da droga no sangue não é a mesma coisa que prever o que vai acontecer com o paciente. O teste mais direto disso foi um ensaio clínico randomizado pragmático com 1.460 pacientes com depressão, dos quais 692, ou 47,4%, tinham fenótipo de metabolização com conduta associada. Metade desses foi alocada a prescrição orientada por genótipo e metade ao cuidado habitual. Aos 3 meses, não se observaram diferenças significativas no desfecho primário entre os dois grupos. Esse resultado não anula a fisiologia dos parágrafos anteriores; ele a delimita. Uma revisão do campo formula bem onde está a fronteira: a evidência farmacocinética é relativamente forte e estreita, as variantes mais estudadas predizem de modo confiável os níveis séricos e os efeitos adversos, e a associação com resposta ao tratamento e remissão é apenas modesta. Traduzindo para a beira do leito: o gene explica muito bem por que a irmã ficou sonolenta e por que a outra não sentiu nada, e explica bem menos quem vai melhorar da depressão.

A literatura não é unânime, e mostrar isso faz parte de ensinar. Outro ensaio randomizado, com 843 pacientes com transtorno depressivo estratificados por faixa etária, encontrou maiores taxas de remissão e resposta com a orientação farmacogenética da semana 8 à 12, com ganho cognitivo sustentado nos adolescentes e nenhum benefício cognitivo nos idosos. Os próprios autores registram que o estudo foi monocêntrico e de mascaramento simples. Dois ensaios, dois resultados diferentes, desenhos e populações diferentes: é assim que um campo em construção se parece por dentro, e conviver com isso é mais útil do que escolher o estudo que agrada. Por fim, um dado sobre nós, e não sobre a biologia. Mesmo onde a evidência é sólida, ela demora a virar prática. Num levantamento sobre um antiagregante plaquetário que é pró-fármaco ativado por uma enzima geneticamente variável, apesar de existirem diretrizes de três organizações internacionais dedicadas ao tema, apenas 3 de 19 diretrizes ou documentos de posição da especialidade que mais o prescreve fazem referência a elas, e 58% mencionam a farmacogenética do fármaco sugerindo que teria relevância clínica limitada. Existir evidência e ser usada evidência são duas coisas diferentes, e a distância entre elas é medida em anos.

Feche o caso 1. Renata não recebeu comprimido falsificado e não é resistente a analgésico. Ela provavelmente carrega versões de baixa atividade da enzima que converte aquele pró-fármaco na molécula que alivia a dor — e, sem conversão, não há o que aliviar. Insistir com mais comprimidos do mesmo não resolveria, porque o problema não é quantidade e sim a etapa de ativação. O que resolve é escolher um analgésico que não dependa daquela conversão. Feche o caso 2. Cláudia não teve crise de nervos. Ela provavelmente está na outra ponta da mesma escala, com atividade aumentada da enzima, produzindo rapidamente muita molécula ativa a partir da mesma quantidade engolida — daí a sonolência intensa e a respiração lenta. E há um detalhe que transforma esses dois casos em conduta: como o traço é herdado, o episódio de uma irmã é informação clínica sobre a outra e sobre os filhos das duas. História familiar de reação estranha a um medicamento não é anedota de família; é dado.

A pergunta de cabeceira: esta droga precisa ser ativada ou inativada por uma enzima — e o que eu sei sobre a enzima deste paciente, tanto pelo que ele herdou quanto pelo que a lista de remédios dele está fazendo com ela?

As perguntas ingênuas dos dois casos — agora respondíveis.

• “Por que o remédio não fez nada em uma das irmãs?”

  Sem a conversão pela enzima, o pró-fármaco não vira molécula ativa.

• “Por que a mesma quantidade quase parou a respiração da outra?”

  Conversão ultrarrápida produziu muita molécula ativa em pouco tempo.

• “Por que duas irmãs respondem tão diferente?”

  Herdaram versões distintas do gene daquela enzima.

• “Metabolizador lento sempre tem mais efeito?”

  Não: depende de a enzima ativar ou inativar aquela droga.

• “O exame genético basta para prever a resposta de hoje?”

  Não: inibidores e indutores deslocam o fenótipo temporariamente.

• “Se o gene explica tudo, por que o ensaio foi negativo?”

  Prever a concentração não é o mesmo que prever a melhora clínica.

Perguntar se a droga é pró-fármaco ou já chega ativa; Levar a sério o relato de que o remédio não fez nada

A resposta inverte o efeito da mesma variante genética. Ausência total de efeito sugere ativação que não ocorreu.

Levar a sério o efeito exagerado com quantidade habitual; Colher história familiar de reação estranha a medicamento

Pode ser a outra ponta da mesma escala herdada. O traço é herdado, e o episódio de um parente é dado clínico.

Somar a lista de medicamentos ao raciocínio; Considerar teste antes de tratar quando a toxicidade for grave

Inibidor e indutor movem o ponto da pessoa na escala. Há situações em que o genótipo decide segurança, não intensidade.

Ajustar na direção que o gene indica e titular pelo paciente; Distinguir o que o genótipo prevê bem do que ele não prevê

A direção é confiável; a magnitude ainda se descobre observando. Concentração e efeito adverso, sim; resposta clínica, menos.

Dos dois casos ao gene, e do gene de volta aos casos.

1. 1

   Levar a sério as perguntas ingênuas — Percorrer a cadeia do gene à enzima

   Nenhum efeito numa irmã e efeito perigoso na outra. Atenção: Atribuir a falha do analgésico a comprimido falsificado. Gene, proteína, atividade catalítica, velocidade de transformar. Atenção: Tratar a enzima como igual em todas as pessoas. O fenótipo resulta da soma das duas versões herdadas. Atenção: Raciocinar com um único alelo por indivíduo. Função normal, reduzida, ausente e duplicação do gene. Atenção: Pensar a variação como interruptor de duas posições.

   

2. 2

   Montar a escala de quatro fenótipos — Perguntar se a droga é pró-fármaco

   Lento, intermediário, normal e ultrarrápido. Atenção: Separar as pessoas apenas em normais e anormais. Se for, quem age é o produto da conversão enzimática. Atenção: Supor que a molécula engolida é sempre a que age. Pouca conversão significa pouca molécula ativa e nenhum alívio. Atenção: Concluir tolerância ou simulação diante de zero efeito. Muita conversão rápida produz efeito além do desejado. Atenção: Chamar de nervosismo uma depressão respiratória.

   

3. 3

   Inverter o raciocínio para droga que já chega ativa — Dimensionar a frequência na população

   O lento acumula e o ultrarrápido fica sem efeito. Atenção: Decorar que lento significa sempre mais efeito. Variantes acionáveis em mais de um terço num estudo de 503 pessoas. Atenção: Tratar o assunto como raridade de prova teórica. Números de uma população não se transportam sem cuidado. Atenção: Aplicar frequência estrangeira a qualquer paciente. Outras drogas deslocam a pessoa na escala temporariamente. Atenção: Prever o comportamento de hoje só pelo que foi herdado.

   

4. 4

   Nomear a fenoconversão — Separar variação de intensidade de variação de segurança

   Normal sob inibidor comporta-se como metabolizador lento. Atenção: Confiar num resultado de genótipo isolado da receita atual. Há genes que decidem se o tratamento é tolerável. Atenção: Tratar toda farmacogenética como refinamento de eficácia. Redução de metade produziu exposição abaixo da faixa de comparação. Atenção: Aplicar a redução prevista e parar de observar o paciente. Expor a menos que o comparador também prejudica o paciente. Atenção: Considerar seguro qualquer ajuste que reduza a quantidade.

   

5. 5

   Distinguir previsão de concentração de previsão de desfecho — Conviver com resultados discordantes entre ensaios

   Ensaio com 1.460 pacientes não mostrou diferença aos 3 meses. Atenção: Prometer melhora clínica a partir de um resultado genético. Desenhos e populações diferentes produzem conclusões diferentes. Atenção: Escolher o estudo que confirma a expectativa. Apenas 3 de 19 documentos da especialidade citam a diretriz. Atenção: Supor que o que está publicado já mudou a rotina. Ativar ou inativar, e o que se sabe da enzima deste paciente. Atenção: Repetir a prescrição que falhou sem revisar a etapa enzimática.

   

Ausência completa de efeito de um analgésico pró-fármaco

Conversão insuficiente: pouca molécula ativa foi formada.

Sonolência intensa e respiração lenta com quantidade habitual

Conversão ultrarrápida gerando muita molécula ativa depressa.

Dois irmãos com reações opostas ao mesmo medicamento

Versões diferentes do mesmo gene herdadas na família.

Efeito exagerado de droga que já chega ativa

Metabolizador lento acumulando o que deveria ser inativado.

Perda de efeito ao introduzir um indutor enzimático

Fenoconversão: a pessoa se deslocou na escala de metabolização.

Toxicidade grave com a quantidade que a maioria tolera

Variante de função reduzida em enzima que degrada a droga.

Exposição abaixo da faixa do grupo de comparação após redução

Ajuste excessivo pelo genótipo, com risco de subtratamento.

Resultado genético sem correspondência na melhora clínica

Previsão de concentração não equivale a previsão de desfecho.

As duas irmãs são a mesma história contada nas duas pontas. Em vez de dois pacientes com problemas distintos, há uma escala herdada de velocidade enzimática, com uma delas perto de um extremo e a outra perto do outro, e um comprimido que só produz efeito depois de convertido. Reconhecer essa estrutura transforma duas anedotas confusas num único mecanismo previsível. A cadeia é curta e vale repetir: a enzima é uma proteína, a proteína vem de um gene, o gene tem versões, cada pessoa herda duas. Existem alelos de função normal, de função reduzida, sem função, e ainda a duplicação do gene funcional, que faz a pessoa fabricar mais enzima que o habitual. Somando as duas cópias, obtém-se uma escala de quatro degraus: lento, intermediário, normal e ultrarrápido.

Não é raridade. Num estudo prospectivo que genotipou 503 pacientes, com idade média de 25,1 anos, variantes com conduta associada apareceram em 36,6% dos participantes, e a distribuição prevista de fenótipos foi de 8,8% de ultrarrápidos, 54,1% de normais, 26,0% de intermediários e 1,8% de lentos, com 9,3% indeterminados. Cerca de um em cada nove daquela população carregava o perfil que transforma a quantidade habitual em quantidade excessiva. E as frequências mudam conforme a ancestralidade, o que importa particularmente numa população miscigenada. A direção do efeito depende de uma pergunta sobre a droga, e não sobre o paciente. Se a molécula engolida é um pró-fármaco, quem age é o produto da conversão: o metabolizador lento fica sem efeito e o ultrarrápido tem efeito excessivo. Se a molécula já chega ativa e a enzima serve para inativá-la, tudo se inverte: o lento acumula e o ultrarrápido não sente nada. O mesmo genótipo, portanto, produz consequências opostas em duas drogas diferentes — razão pela qual decorar que lento significa mais efeito é decorar errado.

O genótipo também não é a palavra final sobre o dia de hoje. Inibidores e indutores da mesma enzima deslocam a pessoa na escala enquanto durarem, fenômeno chamado fenoconversão: um metabolizador normal em uso de um inibidor comporta-se como lento. Isso liga este capítulo diretamente ao das interações e produz uma regra prática simples — o resultado de um teste genético precisa ser lido ao lado da lista de medicamentos em uso, nunca isolado dela. Há situações em que o gene decide segurança, e não intensidade. Variantes de função reduzida em enzimas que degradam certos quimioterápicos expõem o portador a toxicidade grave e potencialmente fatal com a quantidade que a maioria tolera; em quimioterapia pediátrica, variantes de dois genes envolvidos na metabolização de um mesmo antimetabólito são descritas como os preditores mais robustos e clinicamente validados. E o argumento econômico existe: num modelo para câncer de mama metastático, genotipar antes de tratar custou 2.832 dólares para 1,16 ano de vida ajustado por qualidade contra 2.677 dólares e 1,15 sem genotipar, com razão incremental de 12.916 dólares por ano de vida ajustado por qualidade e custo-efetividade em 99% das simulações.

A sutileza que separa o entusiasta do bom clínico está na magnitude. Reunindo dados de nove ensaios, portadores de uma variante de função parcialmente reduzida que receberam redução de 50% tiveram exposição normalizada de 234 nanogramas hora por mililitro, contra 553 nos portadores sem redução e 582 nos pacientes sem a variante, com p menor que 0,001 — e todos os que receberam a redução de 50% ficaram abaixo da faixa observada no grupo de comparação. O ajuste feito para evitar toxicidade produziu subtratamento. Os autores propõem redução inicial de 25% e insistem na titulação individual. O gene aponta a direção; o paciente informa quanto andar.

E vem a delimitação que este capítulo não pode omitir. Num ensaio randomizado pragmático com 1.460 pacientes com depressão, dos quais 692, ou 47,4%, tinham fenótipo com conduta associada, prescrever orientado por genótipo não produziu diferença significativa no desfecho primário aos 3 meses em relação ao cuidado habitual. Uma revisão do campo situa a fronteira com precisão: a evidência farmacocinética é relativamente forte e estreita, as variantes mais estudadas predizem de modo confiável níveis séricos e efeitos adversos, e as associações com resposta e remissão são modestas. Outro ensaio, com 843 pacientes estratificados por idade, encontrou maior remissão e resposta com a orientação genética entre as semanas 8 e 12, com a delimitação declarada de ser monocêntrico e de mascaramento simples. Dois ensaios, dois resultados: é assim que um campo em construção se parece por dentro.

Por fim, a distância entre saber e fazer. Sobre um antiagregante plaquetário que é pró-fármaco ativado por enzima geneticamente variável, existem diretrizes de três organizações internacionais — e apenas 3 de 19 diretrizes ou documentos de posição da especialidade que mais o prescreve as citam, enquanto 58% mencionam o tema sugerindo relevância clínica limitada. Para o aluno que começa, a lição dupla é esta: o mecanismo é real e já explica casos que apareceriam como mistério, e a incorporação à rotina depende de decisões humanas que ainda não foram tomadas. A pergunta de cabeceira: esta droga precisa ser ativada ou inativada por uma enzima — e o que eu sei sobre a enzima deste paciente, tanto pelo que ele herdou quanto pelo que a lista de remédios dele está fazendo com ela?

As perguntas dos casos, o mecanismo que responde e a resposta.

• A pergunta que precede o exame genético é sobre a droga: esta molécula precisa ser ativada pela enzima ou inativada por ela.
• O resultado do genótipo se lê ao lado da lista de medicamentos em uso, porque inibidores e indutores deslocam o fenótipo enquanto durarem.

Atribuir ausência de efeito a comprimido falsificado; Chamar de nervosismo um efeito excessivo previsível; Pensar a variação genética como interruptor de duas posições

Sem conversão do pró-fármaco não há molécula que alivie. Sonolência com respiração lenta pede explicação farmacológica. Há alelos sem função, de função reduzida e duplicados.

Raciocinar com um único alelo por pessoa; Decorar que metabolizador lento tem sempre mais efeito; Aumentar a quantidade de quem não converte o pró-fármaco

O fenótipo resulta da soma das duas cópias herdadas. A direção se inverte se a enzima ativa em vez de inativar. O problema é a etapa de ativação, não a quantidade.

Tratar o assunto como raridade de prova teórica; Transportar frequências de uma população para outra; Ler o resultado genético isolado da receita atual

Variantes acionáveis apareceram em mais de um terço de 503 pessoas. As frequências alélicas variam conforme a ancestralidade. Inibidor e indutor deslocam o fenótipo enquanto durarem.

Ignorar história familiar de reação atípica a medicamento; Aplicar a redução prevista e parar de observar; Considerar seguro qualquer ajuste que reduza a quantidade

O traço é herdado, e o episódio de um parente é dado clínico. A redução de metade levou a exposição abaixo do comparador. Subtratar um paciente com câncer também é dano.

Prometer melhora clínica a partir do resultado genético; Supor que evidência publicada já virou rotina

Um ensaio com 1.460 pacientes não mostrou diferença aos 3 meses. Apenas 3 de 19 documentos da especialidade citam a diretriz.

Dos dois casos ao gene, e do gene de volta aos casos.

1. 01Levar a sério as perguntas ingênuas dos dois casos Percorrer a cadeia do gene à proteína e à atividade enzimática Reconhecer que cada pessoa herda duas cópias do gene
2. 02Listar os tipos de alelo, inclusive a duplicação Montar a escala de quatro fenótipos de metabolização Perguntar se a droga é pró-fármaco ou já chega ativa
3. 03Aplicar o pró-fármaco ao metabolizador lento Aplicar o pró-fármaco ao metabolizador ultrarrápido Inverter o raciocínio quando a enzima inativa a droga
4. 04Dimensionar a frequência dos fenótipos na população Lembrar que a frequência varia com a ancestralidade Somar indução e inibição ao genótipo herdado
5. 05Nomear a fenoconversão e suas consequências práticas Separar variação de intensidade de variação de segurança Aceitar que o gene dá direção e o paciente dá magnitude
6. 06Contar o subtratamento como erro, e não como cautela Distinguir previsão de concentração de previsão de desfecho Fechar pela pergunta de cabeceira sobre ativar ou inativar