Antidepressivos: a latência que faz o paciente desistir

Caso 1. Bruna tem 34 anos e recebeu o primeiro antidepressivo da vida por um quadro depressivo moderado. Antes de escrever a receita, a médica gastou três minutos numa conversa que parecia banal: disse que nos primeiros dias ela poderia sentir enjoo, dor de cabeça e até uma inquietação desagradável, que isso costuma diminuir, e que o efeito bom não aparece junto — que ela não julgasse o remédio antes de algumas semanas. Bruna sentiu enjoo no segundo dia, lembrou da conversa, continuou. Na sexta semana estava nitidamente melhor.

Caso 2. Douglas tem 41 anos, quadro parecido, mesma classe de droga, mesma dose. Ninguém lhe disse nada além de tomar todo dia de manhã. No segundo dia veio o enjoo e uma inquietação que ele descreveu como estar com o motor ligado. Na segunda semana, nenhuma melhora do humor. Ele fez então a conta que qualquer pessoa faria: isto está me fazendo mal e não está me fazendo bem. Parou por conta própria. Três dias depois surgiram tontura, uma sensação estranha de choque na cabeça e irritabilidade — e a conclusão ficou ainda mais firme: o remédio era ruim. Não voltou à consulta.

Pare e faça as perguntas que um aluno de primeiro ano tem o direito de fazer: Se os dois tomaram a mesma droga na mesma dose, por que só um continuou tomando? E por que o efeito ruim apareceu em dois dias e o efeito bom levou semanas, se é a mesma molécula agindo no mesmo lugar? Guarde as duas cenas, porque juntas elas isolam a variável que interessa. A droga foi a mesma, a dose foi a mesma, e os dois sentiram o mesmo desconforto no mesmo dia. O que diferiu não foi nada de farmacocinética nem de genética: foi a informação que cada um tinha na hora de interpretar o que estava sentindo. Um sabia que aquilo ia acontecer e o outro não.

O capítulo "Alvo: quatro endereços possíveis", na apostila "O que a droga faz no corpo", já mostrou que o transportador é um dos endereços possíveis de uma droga, e o que significa bloquear um. E o capítulo "Meia-vida e estado de equilíbrio", na apostila "O caminho da droga no corpo", já deu o relógio da farmacocinética: quatro a cinco meias-vidas para chegar ao platô de concentração. Guarde esse relógio com carinho, porque ele vai ser insuficiente — e a insuficiência dele é o ponto de partida deste capítulo.

Este é o capítulo da lição A19: quando o adverso é imediato e o benefício é tardio, a adesão depende de avisar antes — a assimetria temporal é a principal causa de abandono.

Organize o capítulo em três tempos. Primeiro, o alvo: o bloqueio do transportador e o aumento do neurotransmissor na fenda começam desde as primeiras doses e estabilizam em poucos dias. Segundo, os efeitos iniciais: náusea, inquietação, cefaleia e alterações do sono podem surgir antes do benefício. Terceiro, o desfecho clínico: melhora sustentada depende de adaptações mais lentas e de continuidade suficiente para ser avaliada. Misturar esses relógios faz o paciente interpretar efeito adverso precoce como saldo final e latência terapêutica como falha.

E aí surge o problema que dá o capítulo. Se o alvo está ocupado em dias, por que o paciente melhora em semanas? A resposta não pode ser farmacocinética, porque a concentração já chegou ao platô. Se a explicação estivesse na concentração, Douglas teria melhorado antes de desistir.

A resposta é que o efeito terapêutico não é o bloqueio do transportador. O bloqueio é apenas o empurrão inicial. O que vem depois é uma sequência de ajustes do próprio sistema ao novo regime: autorreceptores que regulavam a liberação vão perdendo sensibilidade, a expressão de proteínas do circuito muda, conexões sinápticas se remodelam. Essas etapas não são eventos de ligação — são mudanças de estrutura e de expressão, e elas levam o tempo que levam. Aqui vale reconhecer uma diferença de escala que a bioquímica já ensinou. Uma molécula encontrar um sítio e se ligar a ele é questão de instantes. Uma enzima mudar de atividade é questão de minutos. Uma célula mudar quanta proteína fabrica, e um circuito mudar quais conexões mantém, é questão de dias a semanas. O antidepressivo aciona o primeiro tipo de evento para produzir o terceiro — e o paciente sente o resultado do terceiro.

Tempo 2 — efeitos iniciais. Náusea, cefaleia, inquietação e alterações do sono podem acompanhar rapidamente o aumento de neurotransmissor em circuitos que não são o alvo terapêutico. O trato gastrintestinal torna isso visível para fármacos serotoninérgicos. O dano percebido pode, portanto, preceder o benefício. Essa dissociação exige antecipação, vigilância e reavaliação, inclusive de ativação, piora clínica e risco de suicídio; não autoriza garantir que todo efeito passará nem esperar sem contato.

Vale medir o tamanho de cada lado, para que nada disso vire retórica. Do lado do adverso: numa metanálise em rede de 196 ensaios randomizados com 57.162 pacientes, restrita a efeitos gastrintestinais emergentes do tratamento, 16 dos 21 antidepressivos avaliados tiveram razões de chances maiores que placebo para náusea e vômito, 15 para constipação, 12 para boca seca, 8 para diarreia, 8 para anorexia e 3 para dispepsia. Os autores registram que os efeitos gastrintestinais são os mais comumente relatados com a classe — e são justamente os que aparecem primeiro. Do lado do benefício: numa metanálise em rede de 522 ensaios com 116.477 participantes, todos os 21 antidepressivos foram mais eficazes que placebo, com razões de chances de resposta entre 2,13, com intervalo de credibilidade de 95% de 1,89 a 2,41, e 1,37, com intervalo de 1,16 a 1,63, conforme a molécula. Duas leituras são obrigatórias aqui. A primeira: o efeito existe e é consistente. A segunda: ele é modesto, e por isso mesmo depende de o paciente permanecer tempo suficiente para que apareça.

O calendário convencional do campo mostra bem o descompasso. Nos estudos que acompanham a trajetória semana a semana, chama-se melhora precoce uma redução de cerca de 20% na escala de sintomas após uma semana, resposta precoce uma redução de 25% após duas semanas, e resposta clínica uma redução de 50% após quatro semanas. Repare que o desfecho que o paciente reconheceria como estar melhor está marcado na quarta semana — e a decisão de Douglas foi tomada na segunda. Um dado de prática de rotina complica a intuição de todo mundo, e por isso é o mais interessante do capítulo. Num estudo observacional que acompanhou 123 pacientes que iniciaram ou trocaram de antidepressivo, com entrevistas estruturadas ao longo do primeiro mês, os pacientes que alcançaram resposta ou remissão foram mais propensos a relatar pelo menos um efeito adverso. Sentir efeito adverso, portanto, não é sinal de que a droga não vai funcionar — a leitura ingênua de que o remédio está fazendo mal, logo não vai fazer bem, é exatamente a leitura errada.

No mesmo estudo, dois preditores merecem ser guardados. Níveis mais altos de ansiedade antes do tratamento predisseram efeitos adversos precoces mais intensos, e funcionalidade mais baixa no início predisse pior adesão. Isso desenha o paciente de maior risco de abandono com bastante precisão: quem chega mais ansioso vai sentir mais o começo, e quem chega mais comprometido vai ter menos margem para atravessar o começo. Falta a terceira parte da história de Douglas, que é a que fecha a armadilha. Ele não apenas parou: ele parou de uma vez. Três dias depois vieram tontura, sensação de choque na cabeça e irritabilidade. Esses sintomas não são a depressão voltando em setenta e duas horas, nem prova de que a droga o intoxicou. São sintomas de descontinuação: o sistema tinha se adaptado à presença contínua da droga, e a retirada abrupta expõe essa adaptação — a mesma lógica de rebote que o capítulo anterior descreveu na outra classe.

E esse fenômeno tem tamanho medido, com um detalhe metodológico que vale por si só. Numa metanálise de 79 estudos com 21.002 pacientes, a incidência de pelo menos um sintoma de descontinuação foi de 0,31, com intervalo de confiança de 95% de 0,27 a 0,35, entre os que pararam o antidepressivo. Só que entre os que pararam placebo a incidência foi de 0,17, com intervalo de 0,14 a 0,21. Nos braços randomizados, a diferença somada ficou em 0,08, com intervalo de 0,04 a 0,12. Pare nesses três números, porque eles ensinam a ler qualquer efeito adverso. Trinta e um por cento é o que se observa; dezessete por cento é o que aparece mesmo sem droga nenhuma sendo retirada; a diferença é o que se pode atribuir à droga. Descontados os efeitos inespecíficos, os autores estimam a incidência atribuível em cerca de 15%, ou um em cada seis a sete pacientes. Sintomas graves foram bem menos frequentes: 0,028 contra 0,006 no placebo. Nem tudo o que se sente ao parar um remédio foi causado pelo remédio — e nem por isso o que sobra deixa de ser real.

Uma metanálise complementar, com 50 estudos e 17.828 participantes, mediu o mesmo fenômeno por escala padronizada e localizou o momento: já na primeira semana após a parada há mais sintomas entre quem interrompeu o antidepressivo do que entre quem continuou ou parou placebo, com diferença média padronizada de 0,31 e intervalo de 0,23 a 0,39. Os próprios autores traduzem a magnitude: equivale a cerca de um sintoma a mais na escala. É pouco em média, é muito para quem está no lado errado da distribuição, e é rápido — o que explica por que a associação com o ato de parar fica tão evidente para o paciente.

Tempo 3 — risco de abandono. Douglas teve efeito adverso na entrada, ainda não percebia benefício na segunda semana e sentiu sintomas ao interromper abruptamente. A conclusão de que o remédio só lhe fez mal era coerente com a experiência disponível. Antes da primeira dose, ele precisava de um plano: o que pode aparecer cedo, quando reavaliar benefício e segurança, como pedir ajuda e por que não interromper de forma abrupta.

Que o abandono é a regra, e não a exceção, aparece nos dados de adesão. Numa coorte de 9267 pessoas com prescrição nova de antidepressivo, apenas 42% foram aderentes ao longo de 180 dias pelo critério de posse do medicamento, e o gasto do próprio bolso era baixo, com mediana de 10 dólares — ou seja, o obstáculo principal não era o preço. O uso de múltiplas classes associou-se a maior risco de descontinuação, com razão de risco de 2,08 e intervalo de 1,84 a 2,34, em comparação com monoterapia, o que é coerente: mais trocas significam mais entradas, e cada entrada tem a sua própria janela de abandono.

Há ainda um adverso que segue um terceiro relógio e merece nota, porque é o que costuma derrubar a adesão depois que o paciente já melhorou. A disfunção sexual associada à classe não aparece nos primeiros dias nem desaparece com o tempo como a náusea: ela tende a se manter enquanto a droga é usada. Uma análise de farmacovigilância mostrou associação com todas as moléculas examinadas, com perfis de sintoma que variam bastante entre elas — o que significa que o assunto precisa ser perguntado, e não esperado como queixa espontânea. Feche o caso 1. Bruna recebeu, além da droga, a informação que transforma o desconforto do segundo dia em confirmação em vez de alarme. O enjoo dela não foi menor que o de Douglas; foi lido de outro jeito. Ela atravessou a janela em que a única evidência disponível era desfavorável e chegou à parte da curva em que a adaptação já havia acontecido. A conversa não fez efeito farmacológico nenhum — apenas permitiu que o efeito farmacológico tivesse tempo de existir.

Feche o caso 2. Em Douglas, cada passo foi coerente com o que ele sabia. O adverso imediato era mecanismo; a ausência de benefício na segunda semana era calendário; os sintomas ao parar de uma vez eram a adaptação exposta. Ele interpretou os três como um veredito sobre a droga, e não como três fenômenos com relógios diferentes. O tratamento não fracassou por ineficácia: fracassou por falta de uma informação que custava três minutos. A pergunta de cabeceira deste capítulo: o que este paciente vai sentir primeiro, e ele já sabe que vai sentir?

As perguntas ingênuas dos dois casos — agora respondíveis.

• “Por que o efeito ruim veio em dois dias?”

  Ele é consequência direta do alvo ocupado, sem etapa intermediária.

• “Por que o efeito bom demorou semanas?”

  Depende de adaptação de receptores e de remodelamento sináptico.

• “Aumentar a dose não faria o benefício chegar antes?”

  A concentração já estava no platô; o passo lento não é esse.

• “Sentir efeito adverso indica que a droga não vai funcionar?”

  Não: quem respondeu relatou mais efeitos adversos, não menos.

• “O que apareceu três dias após parar era a doença voltando?”

  É rápido demais para recaída e compatível com descontinuação.

• “Então avisar antes é gentileza ou é tratamento?”

  Sem a interpretação certa, o tratamento não chega à semana quatro.

Dizer o que vem primeiro antes da primeira dose; Dizer quando o benefício deve ser julgado

Nomear os adversos precoces esperados e a duração provável. O desfecho de resposta clínica é marcado em torno da quarta semana.

Combinar um retorno dentro da janela de abandono; Identificar quem tem mais risco de abandonar

A decisão de parar costuma ser tomada na segunda semana. Ansiedade alta no início e funcionalidade baixa predizem isso.

Avisar que parar de repente tem sintomas próprios; Perguntar ativamente sobre efeito sexual

Cerca de um em seis a sete apresenta sintomas atribuíveis. É adverso persistente e raramente vem como queixa espontânea.

Registrar o que foi combinado sobre prazo e retorno; Evitar trocas sucessivas sem completar o tempo de julgamento

O plano precisa sobreviver à troca de quem atende. Cada nova entrada abre outra janela de abandono.

Dos dois casos aos dois relógios, e deles de volta aos casos.

1. 1

   Levar a sério as perguntas ingênuas — Localizar o alvo molecular

   Por que só um continuou, e por que os efeitos vieram em tempos diferentes. Atenção: Atribuir a diferença a força de vontade do paciente. Transportador de recaptação na membrana do terminal. Atenção: Imaginar que a droga repõe o neurotransmissor que falta. Bloqueio ocorre desde a primeira dose. Atenção: Supor que a droga leva semanas para alcançar o alvo. Quatro a cinco meias-vidas até o platô, o que dá dias. Atenção: Explicar a latência clínica pela concentração plasmática.

   

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   Formular a contradição do capítulo — Identificar o passo lento

   Alvo ocupado em dias e melhora clínica em semanas. Atenção: Aceitar a latência como fato sem procurar a causa. Adaptação de autorreceptores, expressão e remodelamento. Atenção: Confundir o gatilho do processo com o processo inteiro. Ligação em instantes, expressão e conexão em semanas. Atenção: Tratar todos os eventos farmacológicos na mesma escala. Consequência direta do neurotransmissor que permanece na fenda. Atenção: Esperar que o adverso apareça junto com o benefício.

   

3. 3

   Desenhar as duas curvas no mesmo eixo — Nomear a janela entre as curvas

   Adverso sobe cedo e cai; benefício sobe tarde. Atenção: Pensar as duas como uma só curva de resposta à droga. É o intervalo em que toda a evidência do paciente é desfavorável. Atenção: Ignorar que existe um momento previsível de decisão. Em 196 ensaios, 16 de 21 drogas com mais náusea que placebo. Atenção: Minimizar o desconforto inicial como coisa passageira. Razões de chances de resposta entre 2,13 e 1,37 contra placebo. Atenção: Prometer um efeito maior do que os ensaios mostram.

   

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   Ler o calendário convencional dos desfechos — Desmontar a inferência intuitiva do paciente

   Resposta clínica é medida em torno da quarta semana. Atenção: Julgar o tratamento antes do prazo em que ele é julgado. Quem respondeu relatou mais efeitos adversos, e não menos. Atenção: Concordar que sentir efeito adverso prediz insucesso. Ansiedade prévia alta e funcionalidade baixa no início. Atenção: Tratar todos com a mesma intensidade de acompanhamento. Tontura, sensação de choque e irritabilidade em poucos dias. Atenção: Ler esses sintomas como recaída imediata da doença.

   

5. 5

   Descontar o que aparece também sem droga — Situar o efeito adverso que não passa

   Bruto de 0,31 contra 0,17 no placebo, atribuível em torno de 15%. Atenção: Usar o número bruto como se fosse o efeito da droga. A disfunção sexual persiste e precisa ser perguntada. Atenção: Esperar que o paciente traga o assunto por conta própria. Adesão de 42% em 180 dias, com custo baixo do medicamento. Atenção: Atribuir o abandono principalmente ao preço. O que ele vai sentir primeiro, e se já sabe disso. Atenção: Entregar a receita sem entregar a ordem dos acontecimentos.

   

Paciente que interrompe o tratamento na segunda semana

Decisão tomada dentro da janela em que só há evidência desfavorável.

Tontura e sensação de choque poucos dias após a parada

Sintomas de descontinuação, e não recaída da doença.

Piora rápida do humor logo após interromper de uma vez

Precisa ser distinguida de recaída pelo tempo e pela evolução.

Efeitos adversos precoces mais intensos que o habitual

Ansiedade elevada antes do tratamento prediz esse padrão.

Queixa sexual surgindo semanas depois da melhora do humor

Adverso persistente da classe, que costuma exigir pergunta ativa.

Sucessão de trocas de droga em poucos meses

Cada troca reabre a janela de abandono e soma risco de descontinuação.

Paciente que julga o tratamento ineficaz no décimo dia

Julgamento feito antes do prazo em que a resposta é medida.

Abandono em paciente que dizia estar tolerando bem

Adesão real costuma ser bem menor do que a declarada em consulta.

As duas cenas de abertura isolam a variável que interessa. Mesma droga, mesma dose, mesmo desconforto no mesmo dia — e desfechos opostos. O que diferiu não foi farmacocinética nem genética: foi a informação disponível para interpretar o que estava sendo sentido. Guardar esse experimento é guardar a lição inteira. O mecanismo tem dois relógios, e é dessa diferença que nasce o problema. Bloquear o transportador de recaptação é um evento de ligação: acontece na primeira dose, e a concentração chega ao platô em quatro a cinco meias-vidas, isto é, em dias. Já o efeito terapêutico depende do que o bloqueio dispara em seguida — dessensibilização de autorreceptores, mudanças de expressão, remodelamento sináptico —, e essas etapas levam semanas. O adverso segue o relógio rápido porque é consequência direta da ocupação do alvo.

O tamanho do lado adverso está medido. Numa metanálise em rede de 196 ensaios randomizados com 57.162 pacientes, restrita a efeitos gastrintestinais emergentes do tratamento, 16 dos 21 antidepressivos avaliados tiveram razões de chances maiores que placebo para náusea e vômito, 15 para constipação, 12 para boca seca, 8 para diarreia, 8 para anorexia e 3 para dispepsia, com perfis distintos entre as moléculas. São efeitos comuns, precoces e visíveis. O tamanho do lado do benefício também. Numa metanálise em rede de 522 ensaios com 116.477 participantes, todos os 21 antidepressivos foram mais eficazes que placebo, com razões de chances de resposta entre 2,13, com intervalo de credibilidade de 95% de 1,89 a 2,41, e 1,37, com intervalo de 1,16 a 1,63; quanto à aceitabilidade, apenas duas moléculas tiveram menos abandonos que placebo. Dos 522 ensaios, 9% foram de alto risco de viés, 73% de risco moderado e 18% de risco baixo, com certeza da evidência de moderada a muito baixa. O efeito existe, é consistente e é modesto — e um efeito modesto depende de tempo para aparecer.

O calendário fecha a conta. Nos estudos que acompanham a trajetória semana a semana, melhora precoce é uma redução de cerca de 20% na escala após uma semana, resposta precoce é 25% após duas semanas, e resposta clínica é 50% após quatro semanas. O desfecho que o paciente reconheceria como estar melhor está marcado na quarta semana; a decisão de abandonar costuma ser tomada na segunda. É esse descompasso, e não a ineficácia, que produz a maior parte dos tratamentos interrompidos. Um achado de prática de rotina desmonta a intuição mais comum. Num estudo observacional com 123 pacientes que iniciaram ou trocaram de antidepressivo, com entrevistas estruturadas ao longo do primeiro mês, os que alcançaram resposta ou remissão foram mais propensos a relatar pelo menos um efeito adverso; a taxa de remissão em um mês foi de 72,3% e 12,3% não responderam. Sentir efeito adverso não é sinal de que a droga não vai funcionar, e dizer isso ao paciente muda a leitura que ele faz do próprio corpo.

O mesmo estudo identifica quem tem mais risco de abandonar. Ansiedade mais alta antes do tratamento predisse efeitos adversos precoces mais graves, e funcionalidade mais baixa no início predisse pior adesão. Isso permite dirigir o esforço: o paciente que chega mais ansioso vai sentir mais o começo, e o que chega mais comprometido tem menos margem para atravessá-lo. Não é preciso acompanhar todo mundo com a mesma intensidade — é preciso acompanhar de perto quem o mecanismo prediz que vai sofrer mais na entrada. A parada abrupta tem consequência própria, e o número dela ensina a ler qualquer efeito adverso. Numa metanálise de 79 estudos com 21.002 pacientes, a incidência de pelo menos um sintoma de descontinuação foi de 0,31, com intervalo de confiança de 95% de 0,27 a 0,35, entre os que pararam o antidepressivo, contra 0,17, com intervalo de 0,14 a 0,21, entre os que pararam placebo; nos braços randomizados a diferença somada foi de 0,08, com intervalo de 0,04 a 0,12, e a incidência atribuível estimada ficou em torno de 15%, ou um em cada seis a sete pacientes. Sintomas graves foram de 0,028 contra 0,006.

O momento também está medido. Numa metanálise de 50 estudos com 17.828 participantes, já na primeira semana após a parada houve mais sintomas entre quem interrompeu o antidepressivo do que entre quem continuou ou parou placebo, com diferença média padronizada de 0,31 e intervalo de 0,23 a 0,39, magnitude que os autores traduzem como cerca de um sintoma a mais na escala. Rapidez e proximidade temporal explicam por que o paciente atribui os sintomas à droga com tanta convicção — e por que o tempo de aparecimento ajuda a distinguir descontinuação de recaída. Por fim, o tamanho do problema na vida real. Numa coorte de 9267 pessoas com prescrição nova de antidepressivo, apenas 42% foram aderentes ao longo de 180 dias e 80% persistentes, com gasto do próprio bolso baixo, de mediana 10 dólares, o que afasta o preço como obstáculo principal; o uso de múltiplas classes associou-se a maior descontinuação, com razão de risco de 2,08 e intervalo de 1,84 a 2,34. E há o adverso que não obedece a nenhum dos dois relógios: a disfunção sexual, associada a todas as moléculas examinadas numa análise de farmacovigilância, tende a persistir enquanto a droga é usada e costuma aparecer só quando alguém pergunta.

A pergunta de cabeceira: o que este paciente vai sentir primeiro, e ele já sabe que vai sentir?

As perguntas dos casos, o mecanismo que responde e a resposta.

• A ordem dos acontecimentos é previsível: adverso primeiro, benefício depois. Como é previsível, pode ser dita antes — e é essa antecipação que transforma o desconforto do segundo dia em confirmação em vez de alarme.
• Sintomas ao parar aparecem em dias; recaída da doença tende a se instalar em semanas e reproduz o quadro original. O tempo até o aparecimento é o primeiro elemento a considerar, ao lado da natureza dos sintomas.

Entregar a receita sem entregar a ordem dos acontecimentos; Explicar a latência pela farmacocinética; Aumentar a dose para apressar o benefício

A informação prévia é o que permite atravessar a janela. A concentração já está no platô em poucos dias. O passo lento é a adaptação, não a ocupação do alvo.

Julgar o tratamento na segunda semana; Concordar que sentir efeito adverso prediz insucesso; Minimizar o desconforto inicial como se fosse nada

O desfecho de resposta é medido em torno da quarta. Em prática de rotina, quem respondeu relatou mais adversos. Náusea foi mais frequente que placebo em 16 de 21 moléculas.

Prometer um efeito maior do que os ensaios sustentam; Ler sintomas de parada como recaída imediata; Usar o número bruto de sintomas como efeito da droga

A promessa exagerada produz o abandono na primeira decepção. Recaída em setenta e duas horas não é o curso da doença. Parte deles aparece também ao parar placebo.

Concluir que, por haver placebo, o fenômeno é imaginação; Esperar que a queixa sexual venha espontaneamente; Trocar de droga sem completar o tempo de julgamento

O que sobra depois do desconto continua sendo real. É adverso persistente e costuma exigir pergunta direta. Cada entrada nova reabre a janela de abandono.

Atribuir o abandono principalmente ao custo; Tratar todos com a mesma intensidade de acompanhamento

A adesão foi baixa mesmo com gasto mediano pequeno. Ansiedade alta e funcionalidade baixa predizem mais risco.

Dos dois casos aos dois relógios, e deles de volta aos casos.

1. 01Levar a sério as perguntas ingênuas dos dois casos Localizar o transportador de recaptação como alvo Cronometrar a ocupação do alvo desde a primeira dose
2. 02Somar o relógio da farmacocinética até o platô Formular a contradição entre alvo ocupado e melhora tardia Identificar a adaptação lenta como o passo que falta
3. 03Reconhecer as escalas de tempo dos eventos biológicos Situar o efeito adverso no relógio rápido Desenhar as duas curvas no mesmo eixo de tempo
4. 04Nomear a janela de abandono entre elas Medir o lado do adverso com os dados disponíveis Medir o lado do benefício com os dados disponíveis
5. 05Ler o calendário convencional dos desfechos Desmontar a inferência de que adverso prediz insucesso Identificar quem tem mais risco de abandonar
6. 06Reconhecer os sintomas da parada abrupta pelo tempo Descontar do número bruto o que aparece com placebo Fechar pela pergunta de cabeceira sobre o que vem primeiro