Antipsicóticos: bloquear dopamina em quatro vias

Caso 1. Wilson tem 22 anos e chegou ao serviço num primeiro episódio psicótico: ouvia vozes que o acusavam e tinha certeza de que era vigiado por vizinhos. Recebeu um antipsicótico. Em duas semanas as vozes recuaram, ele voltou a dormir, a família voltou a respirar. Alguns meses depois estava trabalhando de novo. Foi exatamente o que a farmacologia promete. Caso 2. Marina tem 26 anos, quadro parecido, mesma classe de droga. Com ela o benefício também veio: as vozes recuaram do mesmo jeito. Só que, quatro meses depois, Marina entra no consultório caminhando com passos curtos, os braços parados ao lado do corpo, o rosto com pouca expressão. Ganhou onze quilos. E conta, constrangida, que parou de menstruar e que sai leite do seio sem que ela tenha filho. Ela resume assim: o remédio arrumou minha cabeça e estragou o resto de mim. E parou de tomar por conta própria.

Pare e faça as perguntas que um aluno de primeiro ano tem o direito de fazer: Se é um remédio só, agindo num receptor só, como é que ele conserta a alucinação e ao mesmo tempo endurece o corpo, engorda e mexe no hormônio? E por que não se faz logo um remédio que bloqueie a dopamina só onde ela precisa ser bloqueada? Guarde as duas cenas, porque juntas elas isolam o que interessa. A droga foi a mesma, o receptor alvo foi o mesmo e o benefício foi o mesmo. O que apareceu em Marina não foi uma reação estranha nem uma intolerância pessoal: foi o mesmo bloqueio, no mesmo receptor, acontecendo em lugares do cérebro que não eram o alvo pretendido. A pergunta dela é boa e a resposta é anatômica.

O capítulo "Seletividade é dose-dependente", na apostila "O que a droga faz no corpo", já mostrou que seletividade não equivale a especificidade absoluta, e sim droga seletiva numa faixa. Aqui essa lição aparece na sua forma mais dura: não há faixa nenhuma que separe as vias, porque o receptor é literalmente o mesmo em todas elas. E o capítulo "Reação adversa: previsível ou idiossincrática", da mesma apostila, vai ser necessário no fim, quando aparecer o único efeito deste capítulo que não vem do mecanismo.

Este é o capítulo da lição B20: o mesmo receptor em vias distintas dá benefício numa e adverso nas outras — a seletividade impossível é o que explica o perfil da classe.

Comece pelo alvo, que é um só e é conhecido. Os antipsicóticos bloqueiam o receptor D2 da dopamina. Reduzir a transmissão dopaminérgica reduz os sintomas positivos da psicose — alucinações e delírios. Até aqui a história é a de qualquer outra droga: um alvo molecular e um efeito clínico. Agora vem o detalhe que decide o capítulo inteiro, e ele não é farmacológico, é anatômico. Dopamina não é um sistema único espalhado pelo cérebro: são feixes distintos, com origem, destino e função próprias, que por acaso usam o mesmo neurotransmissor e o mesmo receptor. São quatro os que interessam aqui, e vale saber o nome de cada um, porque cada um responde por uma coluna do problema de Marina.

A via mesolímbica sai do mesencéfalo para estruturas límbicas e é a que se quer atingir: bloqueá-la é o que reduz alucinação e delírio. A via nigroestriatal sai da substância negra para o corpo estriado e faz parte do circuito que organiza o movimento: bloqueá-la produz rigidez, lentidão e tremor, ou seja, um quadro que se parece com parkinsonismo. A via tuberoinfundibular vai do hipotálamo à hipófise e ali a dopamina funciona como freio: ela inibe tonicamente a secreção de prolactina. E a via mesocortical projeta-se ao córtex pré-frontal e participa da cognição e dos chamados sintomas negativos. Junte as duas informações e a primeira pergunta de Marina se responde sozinha. A droga circula no sangue e alcança o cérebro inteiro; ela não tem como saber em qual feixe está agindo, porque o que ela reconhece é uma proteína, e essa proteína é a mesma nos quatro. A seletividade que se pediria aqui é anatômica — agir num feixe e não no outro —, e a farmacologia de que dispomos é molecular. Bloquear o receptor onde interessa e não bloquear onde não interessa exigiria que os dois receptores fossem diferentes. Eles não são.

Isso muda a natureza do efeito adverso e vale parar nessa mudança. Em Marina, a rigidez não é uma reação alérgica, não é intolerância individual e não é sinal de que a droga está errada: é o mesmo efeito farmacológico que ajudou, medido em outro lugar. É a mesma estrutura de raciocínio do primeiro capítulo desta apostila, em que a enzima bloqueada para aliviar a dor era a mesma que protegia a mucosa gástrica. Aqui não é a mesma enzima em três órgãos: é o mesmo receptor em quatro vias. Se as vias não podem ser separadas anatomicamente, sobra separá-las por grau. E é o que se faz: como cada via tem sua própria sensibilidade ao bloqueio, existe uma faixa de ocupação de receptor em que a via mesolímbica já está suficientemente bloqueada e a nigroestriatal ainda não está bloqueada demais. Em estudos que estimam essa ocupação, a faixa terapêutica registrada é de 60% a 80%, e é ela que orienta a escolha de dose nas análises de modelagem — abaixo dela o efeito clínico tende a ser insuficiente, acima dela o custo motor cresce.

Repare no que essa faixa é: é a janela terapêutica do capítulo sobre segurança, escrita não em miligramas, mas em porcentagem de receptor ocupado. É a mesma ideia — a distância entre a curva do efeito desejado e a curva do efeito indesejado —, expressa na moeda em que o mecanismo realmente opera. E, como toda janela, ela é estreita justamente porque as duas curvas nascem do mesmo mecanismo.

A quarta via cobra num terreno que não se vê no exame físico, e o dado é recente. Num estudo com 278 pessoas em remissão de um primeiro episódio psicótico, a ocupação estimada do receptor D2 associou-se negativamente ao desempenho cognitivo: coeficiente de menos 0,18 para cognição global, menos 0,22 para fluência verbal e menos 0,17 para atenção e velocidade de processamento, todos com p menor que 0,003, com efeito negativo mais forte entre os antagonistas de afinidade alta. Isso é a via mesocortical na conta — e é o argumento mais concreto contra a ideia de que mais bloqueio é sempre melhor. Que subir a dose não é a saída também aparece do lado clínico. Numa metanálise em rede de 59 ensaios com 5409 participantes que persistiam sintomáticos após um tratamento adequado, os autores registram não haver evidência que sustente o escalonamento de dose; a combinação de antipsicóticos mostrou benefício de certeza muito baixa, com diferença média padronizada de menos 0,25 e intervalo de menos 0,46 a menos 0,04, e aumentou os eventos adversos, com razão de chances de 1,93 e intervalo de 1,26 a 3,00. Ou seja: a via mesolímbica satura antes que as outras parem de responder, e insistir compra mais adverso do que benefício.

Vamos à queixa que mais constrangeu Marina, porque o mecanismo dela é bonito e contraintuitivo. Na hipófise, a dopamina não estimula: ela freia. A secreção de prolactina é mantida sob inibição contínua pela dopamina que chega do hipotálamo. Bloquear o receptor D2 ali, portanto, não bloqueia a prolactina — solta o freio dela. A prolactina sobe, e a partir daí vêm a interrupção da menstruação, a saída de leite fora da amamentação e as queixas sexuais, em ambos os sexos. Guarde a forma desse raciocínio, porque ela reaparece a vida inteira: quando o alvo bloqueado é um inibidor, o efeito do bloqueio é um aumento. Quem decorou que a droga bloqueia dopamina e esperou que tudo caísse não consegue explicar por que um hormônio subiu. Quem entendeu que naquela via a dopamina era o freio previu o resultado sem precisar decorar nada.

E essa via tem consequência de longo prazo que está sendo medida. Uma metanálise de nove estudos observacionais, cobrindo mais de 1,3 milhão de mulheres, encontrou associação entre exposição a antipsicóticos e câncer de mama incidente, mais evidente com uso longo: razões de chances agrupadas em torno de 1,5 a 1,6 acima de cinco anos, contra 1,2 a 1,3 na faixa de um a cinco anos, com padrão sugestivo de dose-resposta para os agentes que elevam prolactina e sem sinal claro para os que a poupam. Os próprios autores graduam a certeza como baixa, por confusão residual — o que aqui significa exatamente isto: é uma associação coerente com o mecanismo, não uma relação causal demonstrada.

Falta o ganho de peso, e ele merece um parágrafo próprio porque não cabe na explicação das quatro vias. O componente metabólico da classe não vem principalmente do bloqueio de D2: vem de outros receptores que a mesma molécula também ocupa, entre eles os histaminérgicos e certos serotoninérgicos, com efeito sobre apetite e saciedade. Isso acrescenta a segunda face da seletividade impossível: além do mesmo receptor em vias diferentes, há a mesma molécula em receptores diferentes. E as duas faces produzem adverso pelo mesmo motivo de fundo — a droga não escolhe onde age.

O tamanho do problema metabólico está medido, e é grande. Uma metanálise em rede de 55 ensaios randomizados com 2977 participantes registra que perto de metade das pessoas em tratamento apresenta ganho de peso, com repercussão direta sobre a continuidade do tratamento. E existe uma segunda metanálise, com 95 estudos e 5898 participantes, que mede quanto se recupera com intervenção farmacológica: as maiores reduções foram com semaglutida, com diferença média de menos 10,98 kg e intervalo de confiança de 95% de menos 13,33 a menos 8,62, seguida de liraglutida, com menos 5,43 kg, topiramato, com menos 3,95 kg, e metformina, com menos 3,86 kg, todas com certeza moderada.

Há também o adverso que a classe produz sem que ninguém consiga tratá-lo bem, e vale saber disso agora. Numa metanálise em rede sobre acatisia — aquela inquietação motora angustiante que faz o paciente não conseguir ficar parado —, foram encontrados apenas 19 ensaios com 661 participantes ao todo. Antagonistas de receptor 5-HT2A mostraram diferença média padronizada de menos 1,07, com intervalo de menos 1,42 a menos 0,71, e betabloqueadores menos 0,46, com intervalo de menos 0,85 a menos 0,07, ambos com confiança baixa. E os autores registram um detalhe que diz tudo: nenhum dos ensaios examinou a manobra mais óbvia, que seria reduzir a dose ou trocar o antipsicótico.

E chegamos ao único efeito deste capítulo que não é o mecanismo. A agranulocitose associada à clozapina não decorre do bloqueio de receptor nenhum: é uma reação idiossincrática, com participação imunomediada, que não é proporcional à dose e não pode ser prevista pela farmacologia do alvo. O capítulo "Tipo II: o anticorpo contra a superfície", em Mecanismos da Doença e da Investigação, descreve a estrutura desse tipo de dano — anticorpo dirigido a uma célula, que a destrói. É outra categoria de evento, e por isso a vigilância dela é feita por exame de sangue e não por ajuste de dose. Os números coreanos mostram bem esse comportamento diferente. Entre 2417 pacientes que iniciaram a droga, houve neutropenia em 9,7%, quase sempre transitória e sem progressão em quem manteve o tratamento; a agranulocitose atribuída à droga ocorreu em quatro pacientes, ou 0,17%. E o detalhe que interessa: todos os quatro casos surgiram abruptamente dentro de cinco semanas do início, sem neutropenia precedente e sem contagem basal baixa. Um evento que não avisa, não obedece à dose e se concentra no começo — exatamente o perfil de uma reação do tipo idiossincrático, e o oposto de tudo o que vimos até aqui neste capítulo.

Feche o caso 1. Wilson recebeu a droga certa para o problema certo, e o bloqueio da via mesolímbica fez o que se esperava dele. Que ele não tenha desenvolvido queixa motora nem metabólica não significa que as outras três vias estivessem intocadas: significa que, naquela faixa de ocupação e naquela molécula, o custo ficou abaixo do que ele percebia. O sucesso dele não é a ausência do fenômeno; é o fenômeno mantido dentro da janela. Feche o caso 2. Em Marina, cada uma das três queixas tem endereço próprio: a rigidez é a via nigroestriatal, a interrupção da menstruação e o leite são a via tuberoinfundibular com o freio solto, e o ganho de peso é a mesma molécula em outros receptores. Nada disso é intolerância dela nem erro de indicação — é o preço anatômico de um alvo que não pode ser isolado. E a frase que ela disse, de que o remédio arrumou a cabeça e estragou o resto, é uma descrição farmacologicamente correta do que aconteceu, o que torna a resposta dela, de parar sozinha, perfeitamente compreensível.

E aqui esta apostila se fecha, porque os sete capítulos disseram a mesma coisa de sete maneiras. No anti-inflamatório, a enzima bloqueada para tirar a dor era a mesma que protegia o estômago e sustentava o fluxo renal. No paracetamol, a segurança era plana até um limiar e despencava depois dele. No opioide, tolerância e dependência eram a farmacologia esperada, e confundi-las com adicção negava analgesia a quem precisava. No anestésico local, a droga estava no lugar certo e na forma errada. No hipnótico, o alívio da primeira noite e o dano do oitavo ano vinham do mesmo mecanismo. No antidepressivo, o adverso e o benefício vinham do mesmo alvo em relógios diferentes. E aqui, o benefício e o adverso vêm do mesmo receptor em vias diferentes.

O padrão que atravessa os sete é um só, e ele vale para qualquer droga que você vier a estudar depois: o efeito adverso quase nunca é um acidente da molécula. É o mecanismo dela funcionando — em outro órgão, acima de um limiar, em outro compartimento, em outro horizonte de tempo ou em outra via. Quem aprende a prever onde o mecanismo vai aparecer fora do lugar pretendido não precisa decorar listas de efeitos colaterais: passa a deduzi-las. E quando encontrar um efeito que não se deduz assim, como a agranulocitose deste capítulo, já sabe que está diante de outra categoria de evento. A pergunta de cabeceira deste capítulo: este efeito que estou vendo é o meu alvo em outro lugar, ou outro alvo da mesma molécula — e em que prazo ele costuma aparecer?

As perguntas ingênuas dos dois casos — agora respondíveis.

• “Como um remédio num receptor só produz quatro efeitos diferentes?”

  O mesmo receptor está em quatro vias com funções distintas.

• “Por que não fazer uma droga que bloqueie só a via da psicose?”

  A separação seria anatômica, e a molécula reconhece proteína.

• “Se a droga bloqueia dopamina, por que a prolactina sobe?”

  Naquela via a dopamina era o freio da secreção.

• “O ganho de peso também vem do bloqueio de dopamina?”

  Vem sobretudo de outros receptores ocupados pela mesma molécula.

• “Sintoma residual não se resolve subindo a dose?”

  Não há evidência que sustente escalonamento, e o adverso sobe.

• “A agranulocitose é o mecanismo em outro lugar também?”

  Não: é reação idiossincrática, abrupta e independente da dose.

Localizar cada queixa na via que a produz; Perguntar sobre movimento e inquietação a cada retorno

Motor, hormonal, cognitivo e metabólico têm endereços distintos. Acatisia é angustiante e costuma ser confundida com piora do quadro.

Perguntar sobre menstruação, mama e queixa sexual; Acompanhar peso e parâmetros metabólicos desde o início

São efeitos constrangedores, e raramente vêm sem pergunta direta. Perto de metade dos pacientes apresenta ganho de peso.

Tratar sintoma residual sem escalonar dose por reflexo; Distinguir efeito do mecanismo de reação idiossincrática

Acima da janela, o custo cresce mais que o benefício. Um é previsível pela dose; o outro exige vigilância laboratorial.

Situar cada efeito no prazo em que costuma aparecer; Dizer ao paciente que os efeitos têm explicação e endereço

Distonia em horas, parkinsonismo em semanas, discinesia em anos. Saber que não é intolerância pessoal muda a decisão de continuar.

Dos dois casos às quatro vias, e delas de volta aos casos.

1. 1

   Levar a sério as perguntas ingênuas — Localizar o alvo molecular

   Um receptor só produzindo quatro efeitos, e por que não separar. Atenção: Chamar de intolerância individual o que é anatomia. Receptor D2 da dopamina, bloqueado pela droga. Atenção: Imaginar que a droga destrói o neurotransmissor. São feixes distintos com origem, destino e função próprias. Atenção: Tratar a dopamina como uma substância com um só papel. Mesolímbica, nigroestriatal, tuberoinfundibular e mesocortical. Atenção: Decorar efeitos adversos sem saber onde nascem.

   

2. 2

   Atribuir o benefício à via mesolímbica — Atribuir a rigidez à via nigroestriatal

   É o bloqueio que reduz alucinação e delírio. Atenção: Supor que o efeito desejado vem das quatro vias juntas. O circuito do movimento perde parte da modulação. Atenção: Interpretar o quadro motor como doença neurológica nova. Ali a dopamina inibe tonicamente a secreção de prolactina. Atenção: Esperar que bloquear dopamina faça a prolactina cair. Maior ocupação associou-se a pior desempenho cognitivo. Atenção: Atribuir toda queixa cognitiva apenas à doença de base.

   

3. 3

   Concluir que a separação pedida é anatômica — Trocar separação por grau de ocupação

   A molécula reconhece proteína, e a proteína é a mesma. Atenção: Esperar da química uma seletividade de endereço. A faixa terapêutica registrada é de 60% a 80%. Atenção: Pensar que mais bloqueio é sempre mais benefício. A mesma ideia, escrita em porcentagem de receptor ocupado. Atenção: Ver a janela apenas como faixa de miligramas. Não há evidência que sustente escalonamento de dose. Atenção: Subir a dose por reflexo diante de resposta parcial.

   

4. 4

   Ler o custo da combinação de antipsicóticos — Acrescentar a segunda face da seletividade

   Benefício de certeza muito baixa e mais eventos adversos. Atenção: Somar drogas sem contabilizar o que isso acrescenta de dano. A mesma molécula ocupa outros receptores além do D2. Atenção: Tentar explicar o ganho de peso pelo bloqueio de dopamina. Perto de metade dos pacientes apresenta ganho de peso. Atenção: Tratar o peso como queixa estética e não como adesão. Estimativas de 1,5 a 1,6 acima de cinco anos, com certeza baixa. Atenção: Converter associação observacional em causa demonstrada.

   

5. 5

   Reconhecer a acatisia como problema pouco estudado — Separar reação do mecanismo de reação idiossincrática

   Dezenove ensaios, e nenhum testou reduzir dose ou trocar. Atenção: Confundir a inquietação motora com piora da psicose. A agranulocitose não é proporcional à dose nem previsível pelo alvo. Atenção: Procurar explicação de receptor para todo efeito adverso. Horas, semanas, meses e anos conforme o fenômeno. Atenção: Vigiar todos os adversos no mesmo momento do tratamento. Alvo em outro lugar, outro alvo, e em que prazo. Atenção: Tratar cada efeito adverso como surpresa isolada.

   

Passos curtos, braços parados e face pouco expressiva

Bloqueio da via nigroestriatal, com quadro semelhante ao parkinsonismo.

Inquietação motora angustiante, sem conseguir ficar parado

Acatisia, que costuma ser confundida com piora do quadro psiquiátrico.

Interrupção da menstruação e saída de leite fora da amamentação

Freio dopaminérgico da prolactina removido na via tuberoinfundibular.

Ganho de peso importante ao longo dos primeiros meses

Ocupação de outros receptores pela mesma molécula, e não bloqueio de D2.

Queda de desempenho cognitivo com dose alta de antagonista potente

Custo da via mesocortical, associado à maior ocupação do receptor.

Movimentos involuntários surgindo após anos de tratamento

Fenômeno tardio, com relógio próprio e distinto dos efeitos agudos.

Queda abrupta de neutrófilos nas primeiras semanas com clozapina

Reação idiossincrática, não proporcional à dose e não prevista pelo alvo.

Abandono do tratamento por paciente que respondeu bem

O custo percebido superou o benefício percebido, e isso é dado clínico.

As duas cenas de abertura isolam exatamente o que interessa. Mesma droga, mesmo receptor alvo, mesmo benefício sobre os sintomas positivos — e, num dos casos, três queixas que a paciente atribui ao remédio e que a levaram a parar. Nenhuma delas é reação estranha: as três têm endereço anatômico, e é isso que este capítulo ensina a localizar. O mecanismo é de bloqueio do receptor D2, e o problema é que esse receptor está em quatro vias com funções diferentes. A mesolímbica dá o benefício. A nigroestriatal dá o custo motor. A tuberoinfundibular controla a secreção de prolactina, e ali a dopamina é freio, de modo que bloqueá-la aumenta o hormônio em vez de reduzi-lo. A mesocortical participa da cognição. A droga chega pelo sangue e alcança as quatro, porque reconhece uma proteína e essa proteína é idêntica nos quatro lugares.

Como a separação por lugar é impossível, resta a separação por grau, e é assim que a classe é usada. Análises de modelagem que orientam a escolha de dose registram a faixa terapêutica de ocupação do receptor D2 em 60% a 80%: abaixo dela o efeito clínico tende a ser insuficiente, acima dela o custo motor cresce. É a janela terapêutica escrita em porcentagem de receptor ocupado, e ela é estreita justamente porque as duas curvas nascem do mesmo mecanismo. O custo do excesso de bloqueio foi medido também no terreno cognitivo. Num estudo com 278 pessoas em remissão de primeiro episódio psicótico, a ocupação estimada do receptor D2 associou-se negativamente à cognição global, com coeficiente de menos 0,18, à fluência verbal, com menos 0,22, e à atenção e velocidade de processamento, com menos 0,17, todos com p menor que 0,003, com efeito mais forte entre antagonistas de afinidade alta. Mais bloqueio, portanto, não é mais tratamento.

Do lado clínico, a mesma conclusão aparece por outro caminho. Numa metanálise em rede de 59 ensaios com 5409 participantes que persistiam sintomáticos após tratamento adequado, os autores registram não haver evidência que sustente escalonamento de dose; a combinação de antipsicóticos mostrou diferença média padronizada de menos 0,25, com intervalo de menos 0,46 a menos 0,04 e certeza muito baixa, e aumentou os eventos adversos, com razão de chances de 1,93 e intervalo de 1,26 a 3,00. Diante de resposta parcial, subir a dose por reflexo compra mais dano do que benefício. A via tuberoinfundibular merece atenção porque é a que produz as queixas que o paciente não traz sozinho. Interrupção da menstruação, saída de leite fora da amamentação e queixas sexuais têm mecanismo direto: o freio dopaminérgico da secreção de prolactina foi removido. E existe consequência de longo prazo sendo estudada: uma metanálise de nove estudos observacionais, com mais de 1,3 milhão de mulheres, encontrou razões de chances agrupadas em torno de 1,5 a 1,6 para câncer de mama com uso acima de cinco anos, contra 1,2 a 1,3 entre um e cinco anos, com padrão sugestivo de dose-resposta para os agentes que elevam prolactina e sem sinal claro para os que a poupam; a certeza global foi graduada como baixa, por confusão residual.

O ganho de peso, por sua vez, obriga a ampliar a lição. Ele não vem principalmente do bloqueio de D2, e sim de outros receptores que a mesma molécula ocupa, com efeito sobre apetite e saciedade. A seletividade impossível tem, portanto, duas faces: o mesmo receptor em vias diferentes e a mesma molécula em receptores diferentes. As duas produzem adverso pela mesma razão de fundo — a droga não escolhe onde age. E o problema metabólico é grande. Uma metanálise em rede de 55 ensaios com 2977 participantes registra que perto de metade das pessoas em tratamento apresenta ganho de peso, com repercussão sobre a continuidade. Outra, com 95 estudos e 5898 participantes, mede quanto se recupera com intervenção farmacológica: semaglutida com diferença média de menos 10,98 kg e intervalo de confiança de 95% de menos 13,33 a menos 8,62, liraglutida com menos 5,43 kg, topiramato com menos 3,95 kg e metformina com menos 3,86 kg, todas com certeza moderada. Existe resposta, e ela é do tamanho do problema.

Um contraste metodológico fecha o desenho da classe. Numa metanálise em rede sobre tratamento da acatisia foram encontrados apenas 19 ensaios com 661 participantes; antagonistas de receptor 5-HT2A mostraram diferença média padronizada de menos 1,07, com intervalo de menos 1,42 a menos 0,71, e betabloqueadores menos 0,46, com intervalo de menos 0,85 a menos 0,07, ambos com confiança baixa — e nenhum dos ensaios examinou reduzir a dose ou trocar o antipsicótico. Um efeito adverso frequente e angustiante, cuja manobra mais óbvia nunca foi testada de forma controlada, diz muito sobre onde a pesquisa da classe olhou.

Por fim, o efeito que não é o mecanismo. A agranulocitose associada à clozapina é reação idiossincrática, com participação imunomediada, não proporcional à dose. Numa coorte com 2417 pacientes que iniciaram a droga, houve neutropenia em 9,7%, quase sempre transitória, e agranulocitose atribuída à droga em quatro pacientes, ou 0,17%; todos os quatro casos surgiram abruptamente dentro de cinco semanas, sem neutropenia precedente e sem contagem basal baixa. É por não obedecer à dose nem avisar que a vigilância desse evento é laboratorial, e não farmacológica. A pergunta de cabeceira: este efeito que estou vendo é o meu alvo em outro lugar, ou outro alvo da mesma molécula — e em que prazo ele costuma aparecer?

As perguntas dos casos, o mecanismo que responde e a resposta.

• Quando o alvo bloqueado é um inibidor, o efeito do bloqueio é um aumento. Foi assim que a prolactina subiu numa droga que se descreve como bloqueadora de dopamina.
• Os dados de câncer de mama vêm de estudos observacionais com certeza graduada como baixa por confusão residual: coerência com o mecanismo não é demonstração de causa.

Chamar de intolerância individual o que é anatomia; Tratar a dopamina como um sistema único; Esperar que bloquear dopamina faça a prolactina cair

O adverso é o mesmo bloqueio acontecendo em outra via. São feixes distintos, com destinos e funções próprias. Ali a dopamina era o freio, e o bloqueio solta o freio.

Explicar o ganho de peso pelo bloqueio de D2; Subir a dose por reflexo diante de resposta parcial; Somar antipsicóticos sem contabilizar o dano

Ele vem sobretudo de outros receptores da mesma molécula. Não há evidência que sustente escalonamento nessa situação. A combinação aumentou eventos adversos de forma significativa.

Confundir acatisia com piora da psicose; Não perguntar sobre menstruação, mama e sexualidade; Tratar o ganho de peso como questão estética

A inquietação motora tem outra origem e outra conduta. São queixas constrangedoras que raramente vêm sozinhas. Ele é causa reconhecida de interrupção do tratamento.

Ler a associação com câncer de mama como causa provada; Procurar explicação de receptor para todo efeito adverso; Vigiar todos os adversos no mesmo momento do tratamento

A certeza foi graduada como baixa, por confusão residual. A agranulocitose não é proporcional à dose nem prevista pelo alvo. Cada um tem seu prazo, de horas a anos.

Supor que ausência de queixa motora significa via intocada; Ignorar que o paciente que para tem um bom motivo

Significa custo mantido abaixo do que o paciente percebe. O custo percebido superou o benefício percebido, e isso é dado.

Dos dois casos às quatro vias, e delas de volta aos casos.

1. 01Levar a sério as perguntas ingênuas dos dois casos Localizar o receptor D2 como alvo da classe Recusar a ideia de um sistema dopaminérgico único
2. 02Nomear as quatro vias e o destino de cada uma Atribuir o benefício à via mesolímbica Atribuir o quadro motor à via nigroestriatal
3. 03Reconhecer o papel de freio na via tuberoinfundibular Situar o custo cognitivo na via mesocortical Concluir que a separação pedida seria anatômica
4. 04Trocar separação de lugar por separação de grau Reconhecer a janela terapêutica em porcentagem de ocupação Aplicar isso à decisão diante de sintoma residual
5. 05Contabilizar o custo da combinação de antipsicóticos Acrescentar a segunda face: outros receptores da mesma molécula Dimensionar o problema metabólico e o que se recupera
6. 06Ler a associação de longo prazo com a cautela do desenho Separar reação do mecanismo de reação idiossincrática Fechar pela pergunta de cabeceira sobre alvo, lugar e prazo