Potência não é eficácia

Caso 1. Um menino de 11 anos chega ao pronto-socorro com o antebraço machucado numa queda de bicicleta. Dor forte, 6 numa escala de 0 a 10. A equipe dá um anti-inflamatório comum, daqueles que se compram na farmácia. Um estudante mais adiantado torce o nariz e diz, em voz baixa, que aquilo é fraco e que o certo seria dar logo um opioide, que é muitas vezes mais potente e resolve com uma fração da quantidade. Pare e faça as perguntas que um aluno de primeiro ano tem o direito de fazer:

O que quer dizer "mais forte"? Se um remédio faz efeito com um centésimo da quantidade do outro, isso significa que ele alivia mais dor? Caso 2. Na enfermaria, uma senhora com as pernas muito inchadas usa um diurético. A equipe aumentou a quantidade uma vez e o inchaço melhorou um pouco. Aumentou de novo, e desta vez quase nada mudou — só apareceram câimbras e o exame mostrou o potássio caindo. Alguém propõe aumentar mais uma vez, com o argumento de que "se um pouco funcionou, mais vai funcionar mais".

De novo, as perguntas ingênuas — que são as certas: Por que dobrar a quantidade parou de aumentar o efeito? E se dobrar não resolveu agora, por que dobrar de novo seria diferente? Guarde as duas cenas. Elas tratam de duas propriedades que quase todo mundo confunde, inclusive gente formada, e que a propaganda de medicamento confunde de propósito porque é lucrativo confundir. Toda droga tem uma curva: de um lado, a quantidade presente no corpo; do outro, o tamanho do efeito. Essa curva tem duas informações independentes — onde ela começa a subir e até onde ela sobe. A primeira quase não importa para o paciente. A segunda decide o caso.

Este é o capítulo da lição F17: potência é onde a curva sobe, eficácia é onde ela para — a propaganda mistura as duas de propósito, e a decisão clínica depende da segunda.

Desenhe a curva na cabeça antes de qualquer outra coisa. No eixo horizontal, a quantidade de droga; no eixo vertical, o tamanho do efeito. O traçado que sai disso tem quase sempre o mesmo formato: começa rasteiro, sobe rápido num trecho do meio e depois se achata num patamar. Achata porque os alvos vão sendo ocupados, e quando quase todos estão ocupados não há mais o que ocupar. É a mesma saturação que a bioquímica ensinou para enzimas: em algum momento, todos os sítios estão cheios e acrescentar substrato não acelera mais nada. Dessa curva se extraem duas medidas, e elas respondem a perguntas diferentes. A potência é a posição horizontal da curva: quanta droga é preciso ter para produzir metade do efeito que ela é capaz de produzir. Droga potente faz efeito com pouca quantidade; droga pouco potente precisa de mais. É uma medida de quantidade, e nada mais que isso.

A eficácia é a altura do patamar: qual é o maior efeito que aquela droga consegue produzir, ainda que se dê o quanto for. É uma medida de capacidade, e é ela que responde à pergunta que interessa ao paciente com dor forte: quando esse remédio der tudo o que tem, vai bastar?

Agora o ponto que resolve o caso 1. Nada obriga essas duas medidas a andarem juntas. Existe droga muito potente com patamar baixo: faz efeito com pouquíssima quantidade e, ainda assim, o máximo que ela alcança é modesto. E existe droga pouco potente com patamar alto: precisa de bastante quantidade e, quando chega lá, entrega muito. Traduzindo para a decisão de beira de leito: se o paciente precisa de alívio grande, você escolhe pela altura do patamar. A potência só muda o número impresso na caixa. Um comprimido que precisa de quantidade dez vezes maior não é pior remédio — é um remédio cujo número é maior, e o número não trata ninguém.

Guarde a frase que desmonta a propaganda: "age com uma fração da dose" é informação sobre a caixa, não sobre o paciente. Quando um anúncio destaca potência, ele está falando de um atributo que o paciente não sente. Quando ele evita falar de eficácia, geralmente é porque esse é o número que não ajuda.

De onde vem cada uma das duas? A altura do patamar depende principalmente da eficácia intrínseca que o capítulo anterior apresentou: o quanto cada alvo ocupado consegue produzir de resposta. Um agonista parcial tem patamar mais baixo porque cada receptor ocupado por ele rende pouco. Já a posição horizontal da curva mistura muita coisa: a afinidade da molécula pelo alvo, e também tudo o que acontece antes de ela chegar lá — quanto se absorve, quanto se perde no caminho, quanto sobra livre no sangue. É por isso que a potência é uma medida menos pura do que parece. E aqui entra uma disciplina de leitura que vale para a vida inteira. Existem medidas de potência e de eficácia feitas em bancada e em animais: afinidade da molécula pelo receptor, efeito máximo em célula em cultura, quantidade que produz metade do efeito num camundongo. Esses números são bons e são úteis — para dizer a direção. Que uma molécula gruda mais que outra, que um análogo ativa quase tanto quanto a referência e outro ativa muito pouco. O que eles não fazem, nunca, é prever a magnitude do efeito num paciente. Entre a célula em cultura e a criança com o braço machucado há absorção, distribuição, metabolismo, doença e a subjetividade da dor. Afinidade de bancada licencia a seta; a magnitude clínica só a clínica mede.

Vamos ao caso 2, que é sobre o outro lado da curva. Quando um remédio deixa de responder ao aumento da quantidade, existem duas explicações possíveis, e distingui-las muda a conduta. Ou a curva ainda está subindo e a quantidade era mesmo pequena — e aí aumentar faz sentido. Ou a curva já chegou ao patamar — e aí aumentar não acrescenta efeito nenhum, só acrescenta efeito indesejado. Isso não é abstração de livro. Em psiquiatria, metanálises de dose-resposta com dezenas de milhares de pacientes mostram que as curvas de melhora de sintoma têm formato hiperbólico e alcançam o platô ainda dentro da faixa aprovada mais baixa: a maior parte do benefício acontece cedo. E a mesma classe mostra o outro lado com clareza cruel: a curva do efeito hormonal indesejado continua subindo com o aumento da quantidade em vários desses fármacos. Duas curvas, mesma droga, formatos diferentes. É exatamente a distância entre elas que o próximo capítulo vai chamar de janela terapêutica.

E quando o patamar foi alcançado e ainda não basta? A resposta certa não é insistir na mesma tecla. É trocar de tecla: acrescentar uma droga que age em outro alvo, cujo patamar se soma ao primeiro em vez de competir com ele. Na senhora do caso 2, existe até um nome para essa estratégia — bloquear segmentos diferentes do néfron, cada um com seu transportador, em vez de empurrar mais droga contra um transportador que já está todo ocupado. Mas o capítulo precisa ser honesto na mesma frase em que dá a boa notícia: somar mecanismos não é de graça. As estratégias que somam um diurético de outro segmento produzem diurese vigorosa e, junto, mais lesão renal aguda e mais distúrbio eletrolítico, sem benefício demonstrado de mortalidade. Somar alvos soma também os efeitos adversos de cada alvo — e essa conta entra na decisão.

Falta um cuidado que separa o aluno atento do desatento. Quando um remédio parece não funcionar, nem sempre a explicação é a curva. Pode ser que ele não esteja sendo tomado, que não esteja sendo absorvido, que o problema não seja o que se pensou, ou que o desfecho medido seja o errado. A pergunta "a curva já parou?" é a primeira de uma lista, não a única. Feche o caso 1. O anti-inflamatório e o opioide diferem muito em potência, e essa diferença não decidiu nada. Num par de ensaios randomizados com centenas de crianças com lesão aguda de membro, acrescentar um opioide potente ao anti-inflamatório não produziu escores de dor melhores do que o anti-inflamatório sozinho, uma hora depois. O que mudou foi o outro prato da balança: eventos adversos em 28,2% no grupo do opioide, contra 5,8% no grupo do anti-inflamatório isolado. O estudante que queria "o mais forte" estava pedindo potência e recebendo risco.

Feche o caso 2. A senhora não estava sendo subtratada por timidez da equipe: ela estava no patamar da curva daquele diurético. Aumentar de novo não iria mexer no inchaço e iria mexer no potássio, que já estava caindo. A conduta que muda o quadro é somar um mecanismo diferente, sabendo que essa soma cobra o preço dela e exige vigilância de função renal e de eletrólitos. A pergunta de cabeceira deste capítulo: este remédio está no teto dele ou a curva ainda sobe — e, se está no teto, qual outro alvo eu somo em vez de insistir no mesmo?

As perguntas ingênuas dos dois casos — agora respondíveis.

• “O que quer dizer que um remédio é mais forte?”

  Nada de útil: pode ser potência, que só muda a quantidade.

• “Agir com fração da quantidade significa aliviar mais?”

  Não: quem decide o alívio máximo é a altura do patamar.

• “Por que dobrar deixou de aumentar o efeito?”

  A curva alcançou o platô: quase todos os alvos ocupados.

• “Por que dobrar de novo seria pior, e não melhor?”

  O benefício parou e a curva do dano continua subindo.

• “Se chegou ao teto e não basta, o que se faz?”

  Soma-se outro alvo, cujo patamar se acrescenta ao primeiro.

• “Por que o número da bancada não resolve o caso?”

  Ele licencia a direção do efeito, nunca a magnitude humana.

Perguntar sempre pela altura do patamar; Traduzir potência como quantidade, não como força

É a eficácia que responde se o alívio possível vai bastar. Ela muda o número da caixa e não o efeito máximo.

Desconfiar de propaganda que só fala de fração de dose; Perguntar se a curva ainda sobe antes de aumentar

Destacar potência costuma esconder o teto do produto. Aumentar no platô acrescenta risco sem acrescentar efeito.

Procurar o sinal clínico do platô; Considerar somar mecanismo em vez de quantidade

Efeito parado com efeitos indesejados novos aparecendo. Alvos diferentes têm patamares que se acrescentam.

Contabilizar o preço da soma; Excluir as outras causas de falta de resposta

Cada alvo somado traz junto os adversos próprios dele. Não tomado, não absorvido, ou o problema não é esse.

Dos dois casos à curva, e da curva de volta aos dois casos.

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   Levar a sério as perguntas ingênuas — Desenhar a curva antes de opinar

   O que é ser mais forte e por que dobrar parou de funcionar. Atenção: Aceitar forte e fraco como categorias farmacológicas. Quantidade no eixo de baixo, efeito no eixo de lado. Atenção: Pensar a resposta como proporcional e sem limite. Alvos ocupados esgotam, como sítios de enzima saturam. Atenção: Supor que sempre há alvo livre para a próxima molécula. Quanta droga é preciso para metade do efeito possível. Atenção: Confundir posição da curva com altura da curva.

   

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   Ler a altura do patamar como eficácia — Aceitar que as duas medidas são independentes

   O maior efeito que aquela droga consegue produzir. Atenção: Achar que todo remédio chega ao mesmo teto se aumentar. Existe potente de teto baixo e pouco potente de teto alto. Atenção: Assumir que a mais potente é sempre a melhor escolha. A decisão clínica depende do máximo alcançável. Atenção: Selecionar remédio pelo número impresso na embalagem. Fração da dose é atributo de caixa, não de paciente. Atenção: Repetir na prescrição o argumento do anúncio.

   

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   Rastrear a origem do patamar — Rastrear a origem da potência

   Ele vem sobretudo da eficácia intrínseca do agonista. Atenção: Explicar teto baixo por quantidade insuficiente. Afinidade somada a tudo que acontece antes de chegar lá. Atenção: Tomar potência como medida pura de afinidade. Ele diz qual gruda mais e qual ativa mais, e para aí. Atenção: Traduzir efeito máximo em cultura como alívio no paciente. A primeira justifica aumentar; a segunda proíbe. Atenção: Aumentar por hábito diante de resposta insuficiente.

   

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   Procurar o sinal do platô no paciente — Lembrar que benefício e dano têm curvas diferentes

   Benefício estacionado com adversos novos aparecendo. Atenção: Interpretar adverso novo como sinal de dose ainda baixa. Um pode achatar cedo enquanto o outro segue subindo. Atenção: Supor uma curva única para tudo que a droga faz. Patamares de alvos diferentes se acrescentam. Atenção: Insistir na mesma tecla contra um alvo saturado. Cada mecanismo somado traz o adverso dele junto. Atenção: Tratar associação como ganho sem contrapartida.

   

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   Separar falta de eficácia de outras causas — Aplicar ao caso da dor

   Não tomado, não absorvido, ou diagnóstico equivocado. Atenção: Culpar a curva antes de checar se o remédio foi tomado. Somar opioide potente não melhorou o escore de dor. Atenção: Pedir o mais potente esperando alívio proporcional. No platô, aumentar mexe no potássio e não no inchaço. Atenção: Chamar de subtratamento o que é teto de curva. A curva ainda sobe, e se não sobe, que alvo eu somo. Atenção: Decidir aumentar sem saber em que ponto da curva se está.

   

Efeito parado apesar de aumentos sucessivos da quantidade

Patamar alcançado: os alvos disponíveis já estão ocupados.

Efeitos indesejados novos sem ganho terapêutico algum

A curva do dano segue subindo depois que a do benefício parou.

Alívio insuficiente com a droga mais potente disponível

O problema é a altura do teto, e potência não corrige teto.

Melhora ao acrescentar droga de outro mecanismo

Patamares de alvos diferentes se somam entre si.

Distúrbio eletrolítico ao somar diuréticos de segmentos distintos

A soma de alvos soma também os adversos de cada alvo.

Resposta nenhuma desde o início, em qualquer quantidade

Suspeitar de não adesão, não absorção ou hipótese errada.

Melhora expressiva já na porção baixa da faixa usual

Curva hiperbólica com a maior parte do ganho acontecendo cedo.

Efeito hormonal que cresce enquanto o sintoma não melhora mais

Duas curvas da mesma droga com formatos diferentes.

Os dois casos de abertura testam a mesma confusão em direções opostas. No primeiro, alguém confunde potência com eficácia e pede o remédio mais potente para um problema que pede patamar. No segundo, alguém supõe que o efeito cresce sem limite e propõe aumentar contra um alvo já saturado. O caso da dor tem resposta em ensaio randomizado. Em dois estudos duplamente mascarados conduzidos em seis emergências pediátricas, com 8.098 crianças triadas, 699 randomizadas e 653 analisadas, todas com lesão aguda de membro e dor média de 6,4 em 10, os escores de dor 60 minutos após a administração foram 4,8 no grupo que recebeu opioide potente somado ao anti-inflamatório, 4,6 no grupo que recebeu paracetamol somado e 4,6 no grupo do anti-inflamatório isolado, com p igual a 0,78. A diferença minimamente importante definida pelo próprio estudo era de 1,5 ponto, e nenhuma comparação chegou perto disso. Somar potência não somou alívio.

O outro prato da balança pesou muito. Eventos adversos ocorreram em 28,2% das crianças do grupo com opioide, contra 6,1% no grupo com paracetamol e 5,8% no grupo de anti-inflamatório isolado, sem eventos adversos graves. Esse é o desenho completo da lição: quando se escolhe pela potência sem olhar o teto, o que se acrescenta com segurança é o risco. O formato das curvas de benefício está bem medido em outra área. Em metanálise de dose-resposta com 131 estudos e 40.715 participantes com esquizofrenia aguda, as curvas da maioria dos antipsicóticos sobre os sintomas globais foram hiperbólicas e alcançaram o platô ainda dentro da faixa aprovada baixa a média — isto é, a maior parte do efeito terapêutico acontece cedo. Os autores registram a delimitação: para vários fármacos individuais, a certeza da evidência foi baixa a muito baixa, e alguns não tinham estudos suficientes.

E a curva do efeito indesejado tem formato próprio. Em metanálise de dose-resposta com 68 estudos, 238 braços de dose e 23.128 participantes, os níveis de prolactina subiram com o aumento da quantidade na maioria dos antipsicóticos e depois continuaram subindo ou estabilizaram, com amplitude maior nas mulheres — enquanto um agonista parcial dopaminérgico mostrou o inverso, com quantidades maiores associadas a prolactina menor, coerente com o que o capítulo anterior ensinou sobre o meio-termo. Duas curvas da mesma droga, com formatos diferentes: é essa distância que o próximo capítulo vai chamar de janela terapêutica. O mesmo padrão aparece na hipertensão. Numa metanálise de dose-resposta de três ensaios com 1.568 participantes de um inibidor da enzima que sintetiza aldosterona, a modelagem identificou um ponto acima do qual os ganhos passam a ser decrescentes, e o risco de potássio elevado subiu com risco relativo de 3,19, sem diferença significativa em eventos adversos graves. Os próprios autores delimitam que são três ensaios, de horizonte curto, com desfecho substituto de pressão arterial.

As medidas de bancada mostram a distinção em estado puro, e por isso mesmo servem para ensiná-la. Na caracterização de seis análogos de fentanil, quase todas as substâncias mostraram afinidade subnanomolar pelo receptor opioide mu — todas grudam muito bem. Mas o efeito máximo variou de 69,8% a 105% do agonista de referência em cinco delas e ficou em 13,3% numa sexta: essa última gruda como as outras e ativa quase nada. Já as potências antinociceptivas em camundongo, medidas como a quantidade que produz metade do efeito, ficaram semelhantes ou menores que a do fentanil. Afinidade alta, eficácias diferentes, potências diferentes — três eixos independentes na mesma tabela. O que esses números não autorizam é qualquer afirmação sobre o tamanho do efeito no ser humano: bancada e roedor licenciam a direção, e nada além dela.

Quando o teto foi alcançado e não basta, o caminho é somar mecanismo. Numa revisão sistemática de 10 estudos com 2.972 pacientes com insuficiência cardíaca aguda, o bloqueio de segmentos diferentes do néfron aumentou a diurese, com perfis distintos conforme a droga somada: a associação com inibidor do cotransportador de sódio e glicose teve perfil renal e eletrolítico favorável e tendência não significativa a menor mortalidade, em estudos que não foram desenhados para medir mortalidade; as estratégias com tiazídico produziram diurese vigorosa e aumentaram significativamente lesão renal aguda e distúrbios eletrolíticos, sem benefício de mortalidade. Somar alvo funciona, e a conta vem junto.

A pergunta de cabeceira: este remédio está no teto dele ou a curva ainda sobe — e, se está no teto, qual outro alvo eu somo em vez de insistir no mesmo?

As perguntas dos casos, a parte da curva que responde e a resposta.

• Efeito máximo medido em célula e quantidade eficaz mediana medida em roedor licenciam a direção do efeito; a magnitude no ser humano só a clínica mede.
• Falta de resposta tem outras causas além do platô: remédio não tomado, não absorvido, ou hipótese diagnóstica errada.

Usar forte e fraco como categorias; Ler potência como capacidade de aliviar; Escolher o remédio pelo número da caixa

Elas escondem se o assunto é quantidade ou teto. Ela informa a quantidade, não o efeito máximo. O número menor não significa alívio maior.

Repetir o argumento da propaganda; Supor resposta proporcional e sem limite; Aumentar por hábito diante de resposta insuficiente

Destacar fração de dose costuma esconder o patamar. A curva satura quando os alvos ficam ocupados. No platô, o aumento entrega risco e nenhum ganho.

Interpretar adverso novo como dose ainda baixa; Supor uma curva única para tudo que a droga faz; Traduzir efeito máximo em cultura como alívio clínico

Costuma ser o sinal de que já se passou do platô. Benefício e dano têm formatos e platôs distintos. Bancada licencia direção, jamais magnitude no humano.

Comparar potências entre drogas de alvos diferentes; Insistir na mesma tecla com o alvo saturado; Tratar associação como ganho sem contrapartida

Sem o mesmo alvo e o mesmo desfecho, a conta não fecha. O que acrescenta efeito é somar outro mecanismo. Cada alvo somado traz junto os adversos dele.

Culpar a curva antes de checar a adesão; Chamar de subtratamento o que é teto

Remédio não tomado imita perfeitamente falta de eficácia. Sem saber o ponto da curva, o rótulo é chute.

Dos dois casos à curva, e da curva de volta aos dois casos.

1. 01Levar a sério as perguntas ingênuas dos casos Desenhar a curva de quantidade contra efeito Entender a saturação que achata a curva
2. 02Ler a posição horizontal como potência Ler a altura do patamar como eficácia Aceitar que as duas medidas são independentes
3. 03Escolher pela altura quando é preciso muito efeito Reconhecer o truque de vender potência como força Rastrear a origem do patamar na eficácia intrínseca
4. 04Rastrear a origem da potência na afinidade e no caminho Usar número de bancada apenas como direção Distinguir curva subindo de curva no platô
5. 05Procurar o sinal clínico de platô no paciente Lembrar que benefício e dano têm curvas diferentes Somar alvo quando o teto foi alcançado
6. 06Contabilizar o custo adverso da soma Excluir adesão e absorção antes de culpar a curva Fechar pela pergunta de cabeceira do ponto da curva