Chegar ao sítio: a droga certa no lugar errado

Caso 1. Seu Aldo tem 58 anos, vive com diabetes há vinte e tem uma úlcera no pé que não fecha. A radiografia e a ressonância mostram que o osso abaixo da úlcera está comprometido. Colheram um fragmento do próprio osso para cultura, e o laboratório devolveu um resultado bom: a bactéria isolada é sensível a três antibióticos diferentes. Escolheram um deles e trataram. Semanas depois, o osso continua infectado, a úlcera continua aberta e o laudo continua dizendo, em letras grandes, sensível.

Caso 2. Seu Carlos tem 41 anos e uma prostatite bacteriana que já dura oito meses. A urocultura isolou uma bactéria sensível a um antibiótico beta-lactâmico oral. Ele tomou, melhorou, e voltou a ter os sintomas três semanas depois. Tomou de novo, melhorou de novo, voltou de novo. Ele agora acredita que a bactéria dele é diferente, ou que o remédio é falsificado, ou que o laboratório trocou o exame. Pare e faça as perguntas que um aluno de primeiro ano tem o direito de fazer:

Se o exame diz que esse antibiótico mata essa bactéria, por que ele não está matando? O laboratório errou? O laboratório não errou. Ele respondeu com precisão a pergunta que lhe foi feita — e a pergunta que lhe foi feita não é a pergunta clínica inteira. O antibiograma responde: nesta placa, nesta temperatura, com a droga dissolvida ao redor da bactéria em concentrações conhecidas, qual é a menor concentração capaz de impedir o crescimento? É uma pergunta legítima, e o resultado é confiável. Só que a bactéria de seu Aldo não está numa placa: está dentro de um osso mal vascularizado, no pé de uma pessoa com doença vascular. E a de seu Carlos está dentro de uma glândula que o organismo protege com uma barreira própria.

A microbiologia já fez a parte dela. O capítulo sobre concentração inibitória mínima e pontos de corte, em Mecanismos de Doença e Infecção, mostrou como se mede a menor concentração que inibe o crescimento e por que a classificação em sensível ou resistente é uma convenção de comitê, ancorada nas concentrações que a droga costuma alcançar no organismo com esquemas habituais. Guarde a expressão que a droga costuma alcançar: ela contém, embutido, um lugar. E esse lugar, quase sempre, é o sangue.

Este é o capítulo da lição K43: sensibilidade in vitro é condição necessária e não suficiente — a penetração no sítio é a outra metade da decisão.

Comece pelo que o antibiograma mede, porque quase todo erro deste capítulo nasce de esquecer isso. Ele mede a concentração de droga necessária para deter aquela bactéria quando a droga está livremente dissolvida em volta dela. Não há barreira, não há proteína carregadora sequestrando parte da molécula, não há pH esquisito, não há bomba expulsando o fármaco, não há tecido morto no caminho. É a condição ideal, e é de propósito: um exame precisa medir uma coisa só. A classificação em sensível ou resistente acrescenta a essa medida um segundo ingrediente, que é uma comparação. O comitê pergunta: a concentração necessária é alcançável no organismo com os esquemas usuais? Se sim, sensível. Se não, resistente. Repare que essa segunda parte já contém um lugar implícito — e o lugar de referência é, na maior parte das vezes, o plasma.

A partir daí, a pergunta clínica se desdobra em duas metades. A primeira é quanto de droga é preciso para matar aquela bactéria, e o laboratório responde. A segunda é quanto de droga chega até onde a bactéria está, e o laboratório não responde. Sem as duas metades, não há decisão.

Entre o sangue e o sítio da infecção existe uma sequência de resistências, e vale conhecê-las uma a uma, porque cada uma tem consequência diferente. A primeira é a barreira anatômica. Certos órgãos são protegidos por endotélio com junções apertadas e transporte controlado: o sistema nervoso central tem a barreira hematoencefálica, e a próstata tem uma barreira análoga, nomeada na literatura como barreira hematoprostática. Não são metáforas — são estruturas que filtram quem entra. A segunda é a ligação a proteínas do plasma. Só a fração livre da droga atravessa qualquer barreira; a parte que viaja de carona na albumina fica no compartimento vascular. A apostila sobre o caminho da droga no corpo já mostrou que apenas a fração livre age; aqui isso reaparece como um pedágio de entrada no tecido.

A terceira é a química da molécula em relação ao meio. Membranas biológicas deixam passar preferencialmente a forma não ionizada de um ácido ou de uma base fraca. Se o compartimento do outro lado tem pH diferente do sangue, a molécula que atravessa pode ionizar-se ali e perder a capacidade de voltar — o chamado aprisionamento iônico. Dependendo da direção, isso concentra a droga no sítio ou a impede de entrar. Na próstata, esse aprisionamento é um dos mecanismos declarados que dificultam a penetração. A quarta é o transporte ativo de saída. Existem bombas de efluxo na membrana das células que empurram moléculas de volta para fora do tecido. Elas explicam por que dois órgãos com barreiras parecidas podem receber quantidades diferentes da mesma droga.

A quinta não é molecular, é arquitetônica. Osso é pouco vascularizado; abscesso é uma coleção sem vasos por dentro; tecido necrótico não tem circulação; vegetação de endocardite é uma malha de fibrina e plaquetas na qual a bactéria fica embebida; biofilme sobre material implantado é uma matriz que o antibiótico atravessa mal. Nesses casos, a droga não é barrada por uma membrana seletiva: ela simplesmente não tem caminho até lá.

Como isso se mede? Pela razão entre a concentração da droga no tecido e a concentração dela no soro. Um número maior que 1 significa que o tecido concentra mais do que o sangue; um número pequeno significa que boa parte fica pelo caminho. Essa razão é o que separa, na prática, um antibiótico que serve para um sítio de outro que só serve no papel. O caso 2 tem resposta pronta na literatura. Uma revisão sistemática de 44 estudos sobre farmacocinética intraprostática mostrou que as fluoroquinolonas alcançam consistentemente razão tecido-soro igual ou maior que 1 na próstata, o que sustenta o papel delas como agentes de primeira linha ali; que a combinação de trimetoprima com sulfametoxazol tem penetração moderada, conduzida principalmente pela trimetoprima; e que a maior parte dos beta-lactâmicos penetra mal no tecido prostático sem inflamação, embora cefalosporinas selecionadas alcancem concentrações moderadas quando há inflamação aguda.

Leia de novo a última frase pensando em seu Carlos. Ele tem prostatite crônica — quer dizer, sem o processo inflamatório agudo que abriria a barreira. Ele recebeu um beta-lactâmico oral, a classe que a revisão aponta como de penetração ruim justamente nessa condição. A bactéria era sensível no laudo e a droga não chegou ao lugar onde ela mora. Melhorou enquanto o antibiótico agia sobre a parte da infecção acessível pela urina e pelo trato urinário, e voltou quando o foco protegido recomeçou. Os próprios autores dessa revisão declaram a conclusão que interessa a este capítulo: a eficácia na prostatite é fortemente influenciada pela farmacocinética intraprostática, e não pela classe do fármaco isoladamente. E acrescentam uma advertência honesta, a propósito da fosfomicina, cuja exposição intraprostática se mostrou variável: difusão tecidual não se traduz de forma uniforme em eficácia clínica, particularmente na doença crônica. Ou seja, nem mesmo chegar garante resolver — chegar é necessário, e continua não bastando sozinho.

Agora a variável que confunde muita gente à beira do leito: a inflamação abre a barreira. Meninge inflamada deixa passar o que meninge sadia barra; próstata em quadro agudo recebe droga que próstata crônica não recebe. Isso é uma boa notícia no começo do tratamento e uma armadilha no meio dele, porque a penetração cai justamente conforme o paciente melhora. Existe medida disso. Num estudo que construiu um modelo farmacocinético de sulbactam no líquido cefalorraquidiano com dados de 21 pacientes pediátricos, a razão entre a concentração no líquor e a concentração sérica variou de 0,002 a 0,695 conforme o momento e o paciente. Isso é uma variação de mais de trezentas vezes na mesma droga, no mesmo compartimento. E, na análise, as covariáveis incorporadas ao coeficiente de partição entre líquor e soro foram a proteína e a glicose do líquor — exatamente os marcadores que traduzem o grau de inflamação meníngea.

Traduzindo: quanto da droga entra no líquor depende do estado da meninge naquele dia. O mesmo esquema, no mesmo paciente, entrega quantidades diferentes na primeira semana e na terceira.

Esse mesmo estudo traz o conceito mais elegante do capítulo, e é uma extensão direta do que a microbiologia ensinou. Se o ponto de corte é uma convenção que compara a concentração inibitória com a concentração alcançável, então nada impede calcular um ponto de corte específico para outro compartimento. Foi o que os autores fizeram: definiram um ponto de corte farmacocinético-farmacodinâmico cerebrospinal como a maior concentração inibitória mínima para a qual a probabilidade de alcançar o alvo dentro do líquor ainda ficava em 90% ou mais, com o alvo definido como 60% do tempo acima da concentração inibitória naquele compartimento — e calcularam separadamente para lactentes, crianças e pacientes maiores.

Guarde a consequência: um mesmo micro-organismo pode ser sensível pelo ponto de corte do sangue e insuficientemente coberto pelo ponto de corte daquele sítio. As duas afirmações são compatíveis, porque medem coisas diferentes. Uma segunda armadilha, mais sutil, é confundir o líquido que se consegue puncionar com o tecido onde a bactéria está. Num modelo experimental de meningite tuberculosa em camundongos, a adição de clofazimina ao esquema padrão reduziu de forma marcante a carga bacteriana no cérebro e atenuou a inflamação, alcançando concentrações mensuráveis no tecido cerebral apesar de penetração mínima no líquido cefalorraquidiano. Por ser modelo animal, esse achado autoriza a direção do fenômeno e não a magnitude no humano — mas a direção já basta para o raciocínio: líquor e tecido cerebral são compartimentos distintos, e medir num não é medir no outro.

A questão da fração livre também tem medida. Num estudo prospectivo com dez pacientes em terapia por pressão negativa para infecção profunda de ferida esternal, a razão entre a concentração média de vancomicina no exsudato e no soro foi de 1,51, com desvio padrão de 0,53, quando se considerou a fração livre, e de 0,91, com desvio de 0,29, quando se considerou a concentração total, com p de 0,049. O percentual de droga livre foi maior no exsudato do que no soro, com 0,79 contra 0,46 e p de 0,04, e a penetração se manteve nos três dias seguintes. Repare no que aconteceria se alguém lesse apenas a concentração total: concluiria que a droga chega ao ferimento em quantidade um pouco menor que no sangue. Lendo a fração livre — que é a que age —, a conclusão se inverte. Medir a grandeza errada muda a resposta.

Volte agora ao caso 1, o do osso. A revisão sobre osteomielite associada ao pé diabético registra que ensaios randomizados mostraram que, no conjunto das infecções osteoarticulares, antibióticos orais são não inferiores aos intravenosos, e que os dados disponíveis sugerem priorizar agentes orais com alta biodisponibilidade e altas razões de penetração óssea. Os autores observam que a via intravenosa permanece amplamente usada em parte por tradição clínica, e declaram a delimitação de que dados robustos sobre esquemas exclusivamente orais em osteomielite do pé diabético tratada sem cirurgia permanecem limitados. Essa é uma das lições mais úteis do capítulo, porque contraria uma intuição forte. A via intravenosa não é, por si, mais potente: ela garante que a droga entre inteira na circulação. Se um agente oral tem alta biodisponibilidade, a circulação recebe praticamente o mesmo; e o que decide o desfecho no osso não é por onde a droga entrou, e sim que fração dela alcança o tecido ósseo. Trocar a pergunta da via pela pergunta da penetração é o que a evidência mandou fazer.

Há sítios em que nenhuma escolha de molécula resolve, e reconhecê-los é conduta. A revisão sobre infecção periprotética articular, que reuniu 138 estudos, registra que a condição se caracteriza pela formação de biofilme na superfície do implante e que isso impõe desafio terapêutico pela eficácia limitada dos antibióticos sistêmicos, com penetração subótima no biofilme apontada entre as limitações declaradas. O capítulo sobre biofilme, em Mecanismos de Doença e Infecção, já explicou o que é essa matriz; aqui interessa a consequência farmacológica: quando a droga não tem caminho, a outra metade da decisão deixa de ser farmacológica e passa a incluir drenagem, remoção de tecido desvitalizado ou retirada do material implantado.

Existe também o espelho desse problema, e ele é instrutivo. Uma droga eliminada pelo rim em forma ativa alcança na urina concentrações muito superiores às do sangue e dos tecidos. Ela pode resolver uma infecção limitada à bexiga e ser inadequada para infecção do tecido renal ou para bacteriemia — mesma bactéria, mesmo laudo de sensibilidade, decisão oposta conforme o sítio. A sensibilidade viaja com a bactéria; a adequação viaja com o lugar. Para fechar, um estudo de modelagem mostra o raciocínio completo. Um modelo farmacocinético de base fisiológica de levofloxacino em humanos estimou coeficiente de partição livre de 0,79 para o pulmão e 0,72 para a próstata, encontrou participação de transportadores de efluxo na distribuição prostática mas não na pulmonar, e concluiu que, como a penetração é semelhante nos dois tecidos, o que passa a determinar a efetividade em cada infecção são as diferentes sensibilidades dos patógenos envolvidos. É a demonstração da tese do capítulo pelos dois lados: quando a penetração é igual, a sensibilidade decide; quando a sensibilidade é igual, a penetração decide. Trata-se de simulação apoiada em dados humanos, e não de ensaio com desfecho clínico.

Feche o caso 1. O osso de seu Aldo não melhorou com um antibiótico ao qual a bactéria era sensível porque sensibilidade e penetração são perguntas diferentes: o tecido ósseo é pouco vascularizado, a doença vascular do diabetes reduz ainda mais a chegada, e parte do osso pode estar desvitalizada, sem circulação alguma. A decisão seguinte é escolher agente com alta biodisponibilidade e boa razão de penetração óssea, e avaliar se há tecido sem circulação que precise ser removido. Feche o caso 2. A próstata de seu Carlos é protegida por barreira própria, por aprisionamento iônico dependente de pH e por ligação proteica, e o beta-lactâmico oral que ele recebeu pertence justamente à classe descrita como de penetração ruim no tecido prostático sem inflamação. Ele melhorava porque a parte acessível da infecção respondia, e recaía porque o reservatório protegido nunca foi alcançado. Não era bactéria diferente nem remédio falsificado: era a droga certa no lugar errado.

A pergunta de cabeceira deste capítulo: o laudo me disse que a droga mata esta bactéria em um poço de plástico — quanto dela, livre, chega ao lugar onde a bactéria realmente está?

As perguntas ingênuas dos dois casos — agora respondíveis.

• “Se o laudo diz sensível, por que não funcionou?”

  Sensibilidade e penetração são perguntas diferentes.

• “O laboratório errou o exame?”

  Não: ele respondeu com precisão a pergunta que recebeu.

• “Por que o osso é tão difícil de tratar?”

  Pouca vascularização e tecido que pode estar desvitalizado.

• “Por que a prostatite crônica recai tanto?”

  Barreira própria e classe de penetração ruim sem inflamação.

• “Por que a penetração cai quando o paciente melhora?”

  A inflamação abria a barreira e ela se fecha ao ceder.

• “Por que a via intravenosa nem sempre é superior?”

  Alta biodisponibilidade oral entrega quase o mesmo à circulação.

Nomear o sítio da infecção antes de escolher a droga; Ler o laudo como metade da resposta

Osso, líquor, próstata, urina e vegetação decidem diferente. Ele mede a droga livremente dissolvida em volta da bactéria.

Perguntar qual é a razão tecido-soro daquele agente; Considerar a fração livre, não a concentração total

É o número que traduz o quanto chega ao sítio. A parte ligada à albumina não atravessa a barreira.

Levar em conta o estado inflamatório do compartimento; Suspeitar de coleção, necrose ou material implantado

Meninge e próstata inflamadas deixam passar o que sadias barram. Ali a droga não é barrada: ela não tem caminho até o alvo.

Trocar a pergunta da via pela pergunta da penetração; Reavaliar quando o tratamento adequado não responde

Biodisponibilidade alta entrega o mesmo à circulação. Falha com laudo sensível aponta para o sítio, não para o laudo.

Dos dois casos à penetração no sítio, e da penetração de volta aos casos.

1. 1

   Levar a sério a pergunta ingênua — Descrever o que o antibiograma realmente mede

   Se o exame diz sensível, por que não está matando. Atenção: Concluir que houve erro do laboratório. Droga livremente dissolvida em volta da bactéria, sem barreira. Atenção: Tomar a condição do ensaio pela condição do doente. A comparação é com a concentração alcançável, quase sempre no plasma. Atenção: Ler sensível como propriedade absoluta da bactéria. Quanto é preciso e quanto chega ao lugar da bactéria. Atenção: Decidir com uma metade e chamar isso de conduta.

   

2. 2

   Reconhecer a barreira anatômica do órgão — Aplicar a regra da fração livre

   Sistema nervoso central e próstata têm barreiras nomeadas. Atenção: Supor que o sangue banha todos os tecidos igualmente. O que viaja ligado à albumina fica no compartimento vascular. Atenção: Comparar concentrações totais e concluir sobre penetração. A forma não ionizada atravessa e pode ficar retida do outro lado. Atenção: Tratar a molécula como se fosse a mesma em qualquer meio. Elas explicam diferenças entre órgãos de barreira parecida. Atenção: Explicar toda diferença de penetração pela barreira física.

   

3. 3

   Reconhecer a arquitetura sem caminho — Usar a razão tecido-soro como medida

   Abscesso, necrose, vegetação e biofilme não têm circulação útil. Atenção: Insistir em trocar a molécula onde falta o caminho. Maior que 1 concentra no tecido; pequena fica pelo caminho. Atenção: Escolher por classe de droga sem olhar o sítio. Beta-lactâmico penetra mal na próstata sem inflamação. Atenção: Repetir o mesmo esquema depois de cada recaída. Difusão tecidual não se traduz uniformemente em eficácia. Atenção: Escolher pela razão de penetração isolada de tudo mais.

   

4. 4

   Incluir a inflamação como variável do tempo — Dimensionar a variação entre pacientes

   A penetração cai conforme o paciente melhora. Atenção: Supor exposição constante ao longo do tratamento. Razão líquor-soro de 0,002 a 0,695 na mesma droga. Atenção: Tratar penetração como constante da molécula. Existe corte calculado para o líquor, distinto do corte do sangue. Atenção: Usar um único ponto de corte para qualquer compartimento. Concentração mínima no líquor com concentração mensurável no tecido. Atenção: Concluir sobre o tecido a partir do líquido que se colheu.

   

5. 5

   Trocar a pergunta da via pela da penetração — Reconhecer quando a decisão passa a ser cirúrgica

   Agente oral de alta biodisponibilidade entrega quase o mesmo. Atenção: Manter via intravenosa por tradição, sem ganho demonstrado. Biofilme e tecido desvitalizado limitam a terapia sistêmica. Atenção: Prolongar antibiótico onde falta drenagem ou remoção. Droga que concentra na urina serve à bexiga e não ao resto. Atenção: Estender o sucesso num sítio a uma infecção de outro sítio. Quanto da droga, livre, chega onde a bactéria está. Atenção: Encerrar o raciocínio na palavra sensível do laudo.

   

Osteomielite persistente com isolado sensível ao agente usado

Penetração óssea insuficiente ou tecido sem circulação.

Prostatite crônica que recai após cada curso de beta-lactâmico

Classe de penetração ruim na próstata sem inflamação.

Melhora inicial seguida de recaída ao término do tratamento

Reservatório protegido nunca alcançado pela droga.

Piora tardia em meningite tratada, com melhora clínica prévia

Barreira se fechando conforme a inflamação cede.

Razão entre concentração no líquor e no soro muito baixa

Exposição insuficiente naquele compartimento, apesar do laudo.

Infecção persistente sobre material implantado

Biofilme com penetração subótima da terapia sistêmica.

Bacteriemia em quem usava agente que concentra apenas na urina

Sítio incompatível com o perfil de distribuição da droga.

Concentração total adequada com fração livre baixa no sítio

A parte ligada à proteína não atravessa e não age.

Os dois casos de abertura têm o mesmo desenho: laudo dizendo sensível, tratamento falhando, e um estudante concluindo que alguém errou. Ninguém errou. O antibiograma mede a concentração necessária para deter aquela bactéria quando a droga está livremente dissolvida ao redor dela; a classificação em sensível compara essa concentração com o que se alcança no organismo, tomando quase sempre o plasma como referência. A pergunta que sobra — quanto chega ao osso, ao líquor, à próstata, à vegetação — é farmacológica, e é a que decide o desfecho. A próstata é o exemplo mais bem documentado. Uma revisão sistemática de 44 estudos sobre farmacocinética intraprostática nomeia as três barreiras do órgão: a barreira hematoprostática, o aprisionamento iônico dependente de pH e a ligação a proteínas. Nela, as fluoroquinolonas mostraram de forma consistente razão tecido-soro igual ou maior que 1, sustentando o papel de primeira linha; a combinação de trimetoprima com sulfametoxazol mostrou penetração moderada, conduzida principalmente pela trimetoprima; macrolídeos e tetraciclinas tiveram distribuição variável, embora mensurável; e a maior parte dos beta-lactâmicos penetrou mal no tecido prostático sem inflamação, com cefalosporinas selecionadas alcançando concentrações moderadas apenas em contexto inflamatório agudo.

A mesma revisão registra a ressalva que impede o raciocínio de virar simplificação. A fosfomicina apresentou exposição intraprostática variável, e os autores usam esse achado para afirmar que a difusão tecidual não se traduz de forma uniforme em eficácia clínica, particularmente na doença crônica. A conclusão declarada é que a eficácia em prostatite é fortemente influenciada pela farmacocinética intraprostática, e não pela classe do fármaco isoladamente. Chegar é necessário; continua não bastando. A inflamação é a variável que muda a resposta ao longo do tratamento, e ela tem medida. Num modelo farmacocinético cerebrospinal de sulbactam construído com dados de 21 pacientes pediátricos de 0,083 a 13,5 anos, a razão entre a concentração no líquido cefalorraquidiano e a concentração sérica variou de 0,002 a 0,695 conforme o momento de amostragem. Na análise de covariáveis, a proteína e a glicose do líquor — os marcadores do grau de inflamação meníngea — foram incorporadas ao coeficiente de partição entre líquor e soro. O quanto entra depende do estado da meninge naquele dia, e esse estado muda justamente quando o paciente melhora.

Desse mesmo trabalho vem a extensão conceitual mais importante do capítulo. Se o ponto de corte é uma comparação entre a concentração inibitória e a concentração alcançável, então é possível calcular um ponto de corte para outro compartimento. Os autores definiram um ponto de corte farmacocinético-farmacodinâmico cerebrospinal como a maior concentração inibitória mínima para a qual a probabilidade de alcançar o alvo dentro do líquor permanecia em 90% ou mais, com alvo de 60% do tempo acima da concentração inibitória naquele compartimento, calculado separadamente para lactentes de 4 semanas a 11 meses, crianças de 1 a 6 anos e pacientes de 7 a 16 anos. Sensível pelo corte do sangue e insuficientemente coberto pelo corte do sítio são afirmações compatíveis.

Uma correção de leitura adicional: o líquido que se consegue puncionar não é necessariamente o compartimento onde a bactéria está. Num modelo murino de meningite tuberculosa, a adição de clofazimina ao esquema padrão reduziu de forma marcante a carga bacteriana cerebral e atenuou a inflamação do tecido, alcançando concentrações mensuráveis no tecido cerebral apesar de penetração mínima no líquido cefalorraquidiano. Por ser modelo animal, o achado autoriza a direção e não a magnitude no humano — e a direção basta para desfazer a equivalência ingênua entre líquor e parênquima. Sobre qual concentração medir, há dado humano direto. Num estudo prospectivo com dez pacientes em terapia por pressão negativa para infecção profunda de ferida esternal após cirurgia cardíaca, a razão entre a concentração média de vancomicina no exsudato e no soro foi de 1,51, com desvio de 0,53, para a fração livre, e de 0,91, com desvio de 0,29, para a concentração total, com p de 0,049; o percentual de droga livre foi maior no exsudato do que no soro, com 0,79 e desvio de 0,19 contra 0,46 e desvio de 0,16, e p de 0,04. Lendo a concentração total, a penetração pareceria discreta; lendo a fração livre, que é a que age, a conclusão se inverte.

O caso do osso desfaz uma tradição. A revisão sobre osteomielite associada ao pé diabético registra que ensaios randomizados mostraram que antibióticos orais são, no conjunto das infecções osteoarticulares, não inferiores aos intravenosos, e que os dados sugerem priorizar agentes orais com alta biodisponibilidade e altas razões de penetração óssea. Registra ainda que a via intravenosa permanece amplamente usada em parte por tradição clínica e por preocupação com a absorção em pessoas com diabetes, e declara a delimitação de que dados robustos para esquemas exclusivamente orais em osteomielite tratada sem cirurgia permanecem limitados. A via garante a entrada na circulação; a penetração decide o que acontece no osso.

Há sítios em que a farmacologia não resolve sozinha. A revisão sobre infecção periprotética articular, que reuniu 138 estudos após triagem de 300 registros, caracteriza a condição pela formação de biofilme na superfície do implante e registra eficácia limitada dos antibióticos sistêmicos, com penetração subótima no biofilme entre as limitações declaradas das estratégias baseadas em cimento carregado. Onde a droga não tem caminho, a outra metade da decisão inclui drenagem, remoção de tecido sem circulação ou retirada do material. Um estudo de modelagem fecha o raciocínio pelos dois lados. Um modelo farmacocinético de base fisiológica estimou, para levofloxacino em humanos, coeficiente de partição livre de 0,79 no pulmão e 0,72 na próstata, com participação de transportadores de efluxo na distribuição prostática e não na pulmonar, e concluiu que, sendo a penetração semelhante nos dois tecidos, o que passa a determinar a efetividade em cada infecção são as diferentes sensibilidades dos patógenos. Quando a penetração é igual, a sensibilidade decide; quando a sensibilidade é igual, a penetração decide. Trata-se de simulação apoiada em dados humanos, e não de ensaio com desfecho clínico.

A pergunta de cabeceira: o laudo me disse que a droga mata esta bactéria em um poço de plástico — quanto dela, livre, chega ao lugar onde a bactéria realmente está?

As perguntas dos casos, o mecanismo que responde e a resposta.

• Sensibilidade viaja com a bactéria; adequação viaja com o sítio. O mesmo laudo sustenta decisões opostas conforme onde a infecção está.
• Quando não existe caminho para a droga, trocar de molécula não resolve: a outra metade da decisão passa a ser drenagem, remoção de tecido sem circulação ou retirada de material implantado.

Concluir que o laboratório errou quando o tratamento falha; Ler sensível como propriedade absoluta da bactéria; Decidir só com a metade que o laudo entrega

Ele respondeu com precisão a pergunta que recebeu. É comparação com a concentração alcançável, quase sempre no plasma. Falta quanto da droga chega ao lugar da infecção.

Supor que o sangue banha todos os tecidos igualmente; Comparar concentrações totais entre sangue e tecido; Ignorar o pH do compartimento

Sistema nervoso e próstata têm barreiras próprias nomeadas. Só a fração livre atravessa e age no sítio. A ionização decide se a molécula atravessa e se volta.

Explicar toda diferença de penetração pela barreira física; Insistir em trocar a molécula onde falta caminho; Repetir o mesmo esquema após cada recaída

Bombas de efluxo separam órgãos de barreira parecida. Abscesso, necrose e biofilme não são problema de escolha. A recaída aponta reservatório protegido, não erro de laudo.

Supor exposição constante ao longo do tratamento; Tratar penetração como constante da molécula; Concluir sobre o tecido pelo líquido que se colheu

A penetração cai conforme a inflamação cede. A razão líquor-soro variou de 0,002 a 0,695 entre medidas. Concentração mínima no líquor com concentração mensurável no tecido.

Manter via intravenosa por tradição clínica; Estender o sucesso num sítio a infecção de outro

Agente oral de alta biodisponibilidade entrega quase o mesmo. Droga que concentra na urina não cobre parênquima nem sangue.

Dos dois casos à penetração no sítio, e da penetração de volta aos casos.

1. 01Levar a sério a pergunta ingênua sobre o laudo que diz sensível Descrever o que o antibiograma mede e em que condição Lembrar que o ponto de corte carrega um lugar implícito
2. 02Separar a decisão em quanto é preciso e quanto chega Reconhecer a barreira anatômica do órgão infectado Aplicar a regra da fração livre à penetração tecidual
3. 03Considerar ionização e pH do compartimento de destino Considerar bombas de efluxo específicas do tecido Reconhecer a arquitetura local sem circulação útil
4. 04Usar a razão entre concentração no tecido e no soro Aplicar a penetração prostática ao caso da recaída Aceitar que chegar ao tecido não garante resolver
5. 05Incluir a inflamação como variável que muda no tempo Reconhecer o ponto de corte calculado para o sítio Distinguir líquido puncionável do tecido infectado
6. 06Trocar a pergunta da via pela pergunta da penetração Reconhecer quando a decisão passa a ser também cirúrgica Fechar pela pergunta de cabeceira sobre a fração que chega