Tempo ou concentração: duas maneiras de matar

Caso 1. Seu Otávio tem 67 anos e está na terapia intensiva com sepse de foco urinário. Ele recebe um antibiótico beta-lactâmico. No terceiro dia, a equipe decide mudar a maneira de administrar: em vez de aplicações rápidas separadas ao longo do dia, o antibiótico passa a correr devagar numa bomba de infusão, sem parar. A quantidade que ele recebe no dia é a mesma. O estudante que acompanha a visita anota, e supõe que foi para facilitar a rotina da enfermagem.

Caso 2. No leito ao lado, dona Marlene recebe um aminoglicosídeo para uma infecção grave por bactéria gram-negativa. O esquema dela é o oposto: a dose inteira do dia entra concentrada num único momento, e depois vem um intervalo longo em que a droga cai a níveis muito baixos no sangue. O mesmo estudante anota de novo e supõe que agora foi economia, ou preguiça, ou falta de bomba disponível. As duas suposições estão erradas, e é bom que estejam: elas abrem exatamente as perguntas certas.

Pare e faça as perguntas que um aluno de primeiro ano tem o direito de fazer: Se os dois matam bactéria, por que um precisa ficar presente o tempo inteiro e o outro pode sumir entre as aplicações? E quem decide isso: a bactéria que está sendo tratada ou o remédio que está sendo usado? A resposta da segunda pergunta é a lição do capítulo, e ela costuma surpreender. quem decide é a relação entre o remédio, a MIC do microrganismo e a exposição no sítio. Duas drogas podem ser igualmente eficazes contra a mesma bactéria, com a mesma concentração inibitória medida no laboratório, e ainda assim precisar de esquemas opostos — porque o índice que ajuda a predizer sucesso emerge da relação entre classe, MIC, sítio e exposição.

A microbiologia já fez a parte dela. O capítulo sobre concentração inibitória mínima e pontos de corte, em Mecanismos de Doença e Infecção, mostrou como se mede a menor concentração que impede o crescimento de um micro-organismo e como um comitê transforma esse número em uma classificação de sensibilidade. Ali, aquele número era o resultado. Aqui ele é apenas o chão: uma linha horizontal sobre a qual a curva da droga no sangue vai passear. Este é o capítulo da lição A20: o índice que ajuda a predizer sucesso depende da classe, da MIC, do sítio e da exposição — tempo acima da concentração mínima para uns, pico alto para outros.

Comece desenhando mentalmente a coisa mais simples deste capítulo: a concentração de uma droga no sangue não é uma linha reta. É uma curva. Toda vez que a droga entra, a concentração sobe até um pico e depois desce, porque o corpo distribui e elimina sem parar. Se a administração se repete, a curva vira uma serra: sobe, desce, sobe, desce. Agora trace sobre essa serra uma linha horizontal. Essa linha é a menor concentração capaz de impedir o crescimento daquele micro-organismo — a concentração inibitória mínima, que a microbiologia mede em laboratório e o comitê traduz em sensível ou resistente. Para o farmacologista, ela não é o resultado: é o piso. O que interessa agora é o que a curva faz em relação a esse piso.

E aqui está a pergunta que organiza tudo: qual pedaço dessa curva é que faz o trabalho de matar? Existem três respostas possíveis, e cada classe de antimicrobiano tem a sua. A primeira é o tempo em que a curva permanece acima da linha. A segunda é a altura do pico em relação à linha. A terceira é a área compreendida entre a curva e a linha ao longo de um dia, que mistura altura e duração numa medida só de exposição total.

Antes de decorar qual classe é qual, entenda de onde vem a diferença — porque ela não é arbitrária. O parâmetro que prediz sucesso decorre do modo como a droga mata. Pense no beta-lactâmico. Ele trava a montagem da parede bacteriana, e a parede é uma obra em andamento: a bactéria a constrói continuamente enquanto cresce e se divide. Uma droga que bloqueia a equipe de construção só faz efeito enquanto está bloqueando. Se ela sumir, a obra recomeça e a bactéria se recupera. Daí a primeira consequência: para essa classe, o que mata é permanência. E há uma segunda consequência, menos óbvia e mais bonita. As enzimas que montam a parede são em número finito. Quando a concentração da droga sobe o bastante para ocupar praticamente todas elas, subir mais não trava nada além — o alvo está saturado. É a mesma lógica de saturação que a bioquímica ensina para qualquer sítio de ligação. Por isso um pico altíssimo de beta-lactâmico não compra eficácia adicional: ele apenas empurra a mesma quantidade de droga para o mesmo alvo já ocupado, e depois desce.

Agora pense no aminoglicosídeo. Ele entra na bactéria por um transporte que depende de energia e é favorecido por concentração alta do lado de fora, alcança o ribossomo e provoca leitura errada do código genético: a bactéria passa a fabricar proteínas defeituosas e a membrana dela se deteriora. O dano é rápido, é intenso e não se desfaz quando a concentração cai. Existe um período depois disso em que o crescimento bacteriano permanece suprimido mesmo com pouca droga presente. Junte as duas coisas e o esquema de dona Marlene deixa de parecer economia: para essa classe, o que mata é a altura do pico, e o intervalo em que a droga desaparece não é tempo perdido, é tempo em que a bactéria continua suprimida.

Existe ainda um terceiro grupo, que não se descreve bem nem por tempo puro nem por pico puro: nele o que prediz sucesso é a exposição total do dia, medida como a área entre a curva e a linha da concentração inibitória. É o caso da vancomicina e das fluoroquinolonas. Na prática, esse parâmetro exige que se calcule a área — e adiante veremos que calcular a área é justamente onde o instrumento começa a discordar de si mesmo. Volte ao caso 1 com essa lente. A mudança para infusão contínua não foi comodidade: foi a tradução mecânica do parâmetro. Se o que mata é o tempo acima da linha, então a forma de administração que maximiza esse tempo é aquela que mantém a concentração estável em vez de fazer picos e vales. A mesma quantidade diária, distribuída de outro jeito, ocupa uma fração maior do intervalo acima da linha.

Isso foi testado, e o resultado merece leitura cuidadosa. Numa metanálise de 11 ensaios randomizados somando 9.166 pacientes com sepse ou choque séptico, a infusão contínua de beta-lactâmicos associou-se a mortalidade hospitalar menor, com risco relativo de 0,92 e intervalo de confiança de 0,85 a 0,99, a sobrevida maior ao fim do estudo, com risco relativo de 1,04 e intervalo de 1,02 a 1,07, e a cura clínica maior, com risco relativo de 1,42 e intervalo de 1,12 a 1,80. E aqui vem a metade que costuma ser omitida quando alguém quer defender uma tese: a mortalidade geral não diferiu, com risco relativo de 0,94 e intervalo de 0,88 a 1,01, o mesmo valendo para a mortalidade em terapia intensiva. Também não houve diferença no tempo de permanência em terapia intensiva, no tempo de internação hospitalar nem nos eventos adversos. Os próprios autores concluem que a estratégia poderia reduzir mortalidade hospitalar e aumentar a cura clínica, e registram que o efeito sobre mortalidade geral permanece incerto. Segurar as duas metades ao mesmo tempo é o que se pede de quem lê evidência.

Vale ver como esse alvo é escrito num estudo, porque a notação assusta e é simples. Num estudo prospectivo multicêntrico com 45 adultos gravemente enfermos com sepse ou choque séptico, a exposição terapêutica de piperacilina foi definida a priori como manter a fração livre da droga acima de 16 mg/L durante 100% do intervalo entre administrações, permanecendo abaixo de um limiar de toxicidade estipulado. Traduzindo: a curva não pode encostar na linha em momento nenhum, e também não pode subir demais. O resultado desse estudo é a razão pela qual esse capítulo existe. A exposição predefinida foi alcançada em apenas 54% dos pacientes no dia 1 e em 44% no dia 3. Ou seja: mesmo quando a droga está certa e o micro-organismo é sensível, quase metade dos doentes graves não fica o tempo necessário acima da linha. E os pacientes que atingiram o alvo eram mais velhos e tinham depuração de creatinina menor — quem elimina mais devagar mantém a curva mais alta por mais tempo, o que é um lembrete de que o esquema conversa com a função renal de cada corpo.

O outro lado dessa moeda aparece num estudo prospectivo com 46 pacientes que receberam cefepima em infusão contínua, com monitorização das concentrações. O alvo de manter a fração livre acima da concentração inibitória durante 100% do tempo foi alcançado em 96% dos pacientes tomando como referência enterobactérias com concentração inibitória de 4 mg/L, e em 93% tomando Pseudomonas aeruginosa com 8 mg/L, com eficácia clínica observada em 96% dos casos. A concentração livre mediana no estado de equilíbrio foi de 26,2 mg/L, com intervalo interquartil de 18,4 a 33,2. E o detalhe que fecha o argumento: sinais compatíveis com neurotoxicidade ocorreram em três desses pacientes, 6,5% da amostra, principalmente quando a função renal se deteriorou ou quando havia vulnerabilidade neurológica prévia — e os autores registram que concentrações plasmáticas altas se associam a esse efeito. Para uma droga tempo-dependente, portanto, buscar altura em vez de permanência não compra eficácia e ainda cobra um preço próprio. A meta é ficar acima da linha, não subir o máximo possível.

Falta explicar por que o vale profundo do caso 2 não é apenas tolerado, mas desejável — e a explicação é de transporte, não de microbiologia. A entrada do aminoglicosídeo nas células do túbulo renal e nas células ciliadas da cóclea acontece por captação que tem capacidade máxima: acima de certa concentração, o transporte satura e a quantidade que entra no tecido deixa de acompanhar a concentração do sangue. Concentração muito alta por pouco tempo satura esse transporte e passa; concentração média mantida o dia inteiro é justamente a condição que mais deixa droga entrar no tecido vulnerável. Por isso a estratégia de concentrar a administração num único momento com intervalo longo tem duas justificativas que apontam para o mesmo lado: ela maximiza o pico, que é o parâmetro de eficácia da classe, e minimiza o tempo em que o tecido fica exposto a concentrações intermediárias, que é a condição de acúmulo. Uma revisão translacional sobre a toxicidade dessa classe registra que o intervalo estendido entre administrações se associa a eficácia equivalente com redução da toxicidade renal, e a uma tendência não significativa de menor toxicidade auditiva nas análises agrupadas. Repare no cuidado da frase: equivalente na eficácia, reduzida no rim, e apenas uma tendência no ouvido.

Como é a curva de um aminoglicosídeo na vida real? Num estudo prospectivo com pacientes tratados para tuberculose multirresistente em Uganda, com 29 incluídos e 20 com dados completos, a concentração sérica máxima mediana foi de 27,8 mg/L, a área sob a curva em 24 horas foi de 125,15 h·mg/L, a depuração de 4,79 L/h e o volume de distribuição de 16,3 L. Os autores registram que a limitação de uso desses agentes se liga a toxicidade renal e auditiva associadas à exposição cumulativa, e concluem que diferenças farmacocinéticas relevantes entre aquela população e uma coorte europeia são improváveis. Repare no que a palavra cumulativa faz aí. O pico alto é o que mata; o total acumulado ao longo do tratamento é o que machuca. Essas duas grandezas podem ser dissociadas — e é exatamente isso que o esquema de pico alto com vale profundo tenta fazer.

Um achado adicional mostra que a forma de administrar mexe também na toxicidade das drogas tempo-dependentes. Numa coorte retrospectiva com pareamento por escore de propensão, 146 pares de pacientes graves receberam meropeném junto com colistimetato, uns em infusão prolongada de pelo menos 3 horas por administração e outros em infusão de menos de 1 hora. A lesão renal aguda ocorreu em 24,7% do grupo de infusão prolongada contra 39,7% do grupo de infusão curta, com p de 0,006, e a lesão grave também foi menos frequente. As delimitações são declaradas: desenho retrospectivo e centro único.

Esse terceiro parâmetro merece a advertência de método. Numa coorte prospectiva com 36 adultos em uso de vancomicina, comparar a classificação pela concentração de vale com a classificação pela razão entre a área sob a curva e a concentração inibitória mostrou concordância de 63,9% quando a área foi calculada por equação farmacocinética e de 66,7% quando foi calculada por método bayesiano, apesar de correlações de 0,84 a 0,87 entre as medidas. Correlacionar bem e classificar igual são coisas diferentes. A mesma coorte registrou lesão renal aguda associada ao fármaco em 38,9% dos pacientes, com as delimitações de amostra pequena e centro único. Feche o caso 1. A infusão contínua de seu Otávio não é comodidade de enfermagem: é a forma de administrar que maximiza o parâmetro que prediz sucesso daquela classe. E, se alguém propuser dar a mesma quantidade em picos altos e espaçados, o resultado esperado é a curva passar boa parte do intervalo abaixo da linha, permitindo que a bactéria retome a construção da parede — com o agravante de que o pico excessivo acrescenta risco sem acrescentar morte bacteriana.

Feche o caso 2. O esquema concentrado de dona Marlene não é economia: é o que maximiza o pico, que é o parâmetro daquela classe, e o vale profundo é parte do desenho, não um efeito colateral dele. Espalhar a mesma quantidade ao longo do dia derrubaria o pico, que é o que mata, e manteria concentrações intermediárias constantes, que é a condição em que o rim e a cóclea mais captam droga. Perde-se eficácia e ganha-se toxicidade com a mesma quantidade diária. A pergunta de cabeceira deste capítulo: esta droga precisa estar presente o tempo inteiro ou precisa chegar alto e pode desaparecer depois — e o esquema que estou vendo respeita o parâmetro da classe dela?

As perguntas ingênuas dos dois casos — agora respondíveis.

• “Por que um antibiótico precisa ficar presente o tempo todo?”

  Ele trava uma obra que recomeça quando a droga sai.

• “Por que o outro pode sumir entre as aplicações?”

  O dano é rápido e a supressão do crescimento persiste.

• “Quem decide o esquema, a bactéria ou o remédio?”

  O remédio: o índice relaciona a classe à MIC e à exposição.

• “Por que subir o pico de um beta-lactâmico não ajuda?”

  As enzimas-alvo saturam e o excesso não trava mais nada.

• “Por que o vale profundo protege rim e ouvido?”

  O transporte para dentro do tecido tem capacidade máxima.

• “Por que a infusão contínua muda o resultado?”

  Ela aumenta a fração do intervalo acima da linha inibitória.

Identificar a classe antes de discutir o esquema; Perguntar como aquela droga mata

o índice que ajuda a predizer sucesso depende dela, da MIC e da exposição alcançada. Bloquear obra pede permanência; dano rápido permite ausência.

Desenhar mentalmente a curva sobre a linha inibitória; Reconhecer a saturação do alvo

Tempo acima, altura do pico ou área do dia. Acima de certo ponto, mais concentração não acrescenta efeito.

Levar em conta a função renal do paciente; Lembrar que o alvo de exposição falha em muitos graves

Quem elimina devagar mantém a curva alta por mais tempo. Droga certa e micróbio sensível não garantem exposição adequada.

Separar o que mata do que se acumula; Tratar o modo de administrar como decisão técnica

O pico faz o abate; o total acumulado é o que machuca. Ele muda eficácia e toxicidade com a mesma quantidade diária.

Dos dois casos ao parâmetro da classe, e do parâmetro de volta aos casos.

1. 1

   Levar a sério as perguntas ingênuas — Desenhar a concentração como curva, não como reta

   Por que um fica o tempo todo e o outro pode sumir. Atenção: Supor comodidade da equipe ou economia do serviço. Toda administração sobe até um pico e depois desce. Atenção: Pensar o nível da droga como valor fixo no sangue. Para o farmacologista, ela é o piso e não o resultado. Atenção: Encerrar o raciocínio no laudo de sensibilidade. Tempo acima da linha, altura do pico ou área do dia. Atenção: Tratar todos os antimicrobianos com a mesma lógica.

   

2. 2

   Derivar o parâmetro do modo de matar — Reconhecer a obra em andamento da parede

   O mecanismo explica por que a classe precisa daquilo. Atenção: Decorar a lista de classes sem entender de onde ela sai. Bloqueio só vale enquanto a droga está bloqueando. Atenção: Esperar efeito residual de quem age por bloqueio reversível. Enzimas em número finito deixam de responder a mais droga. Atenção: Buscar eficácia extra elevando o pico do beta-lactâmico. O aminoglicosídeo entra mais quando há mais droga fora. Atenção: Achatar o pico de uma classe que depende da altura.

   

3. 3

   Reconhecer a supressão residual do crescimento — Ler a infusão contínua como tradução do parâmetro

   O vale não é tempo perdido para a classe do pico alto. Atenção: Interpretar concentração baixa como tratamento interrompido. Ela maximiza a fração do intervalo acima da linha. Atenção: Ver a bomba de infusão como conveniência de rotina. Cura clínica e mortalidade hospitalar sim, mortalidade geral incerta. Atenção: Citar só o desfecho que confirma a preferência pessoal. Fração livre acima de um valor durante todo o intervalo. Atenção: Assustar-se com a sigla e não ler o que ela descreve.

   

4. 4

   Aceitar que o alvo falha em muitos doentes graves — Ligar o esquema à função renal individual

   Atingimento de 54% no dia 1 e 44% no dia 3. Atenção: Assumir exposição adequada porque a droga foi prescrita. Quem depura menos permanece acima da linha por mais tempo. Atenção: Tratar o esquema como propriedade só da droga. Neurotoxicidade apareceu em 6,5% da coorte de cefepima. Atenção: Perseguir concentração máxima em droga dependente do tempo. Concentração média constante é a pior condição de acúmulo. Atenção: Explicar o intervalo estendido só por conveniência.

   

5. 5

   Separar o que mata do que se acumula — Reconhecer o parâmetro de área para a terceira família

   Pico faz o abate; exposição cumulativa produz o dano. Atenção: Tratar eficácia e toxicidade como a mesma grandeza. Exposição total do dia combina altura e duração. Atenção: Forçar toda droga em uma das duas primeiras categorias. Concordância de 63,9% e 66,7% apesar de correlação alta. Atenção: Tomar a classificação de exposição como verdade exata. Permanência ou altura, e se o esquema respeita isso. Atenção: Aceitar o esquema pronto sem saber qual parâmetro ele serve.

   

Curva de beta-lactâmico abaixo da linha inibitória em parte do intervalo

Janela em que a bactéria retoma a construção da parede.

Pico muito alto de droga dependente do tempo

Alvo já saturado: risco acrescentado sem eficácia adicional.

Confusão e alteração neurológica em uso de cefalosporina de amplo espectro

Neurotoxicidade associada a concentrações plasmáticas altas.

Aminoglicosídeo espalhado em concentrações intermediárias constantes

Pico insuficiente para o abate e transporte tecidual nunca saturado.

Alvo de exposição não alcançado em paciente com sepse

Droga certa e micróbio sensível sem tempo suficiente acima da linha.

Depuração de creatinina alta no doente grave

Curva desce mais rápido e encurta o tempo acima da linha.

Creatinina subindo ao longo de tratamento prolongado

Exposição cumulativa, que é a grandeza ligada ao dano.

Classificação de exposição divergente entre dois métodos aceitos

O instrumento de vigilância tem erro próprio e pede leitura crítica.

As duas cenas de abertura são o mesmo problema resolvido de duas maneiras opostas, e o aluno que entende por quê deixa de precisar decorar esquemas. A concentração da droga no sangue é uma curva; a concentração inibitória mínima do micro-organismo é uma linha horizontal; e o que decide o sucesso é qual relação entre a curva e a linha aquela classe farmacológica exige. O beta-lactâmico exige permanência porque bloqueia uma construção contínua e porque suas enzimas-alvo saturam. Elevar o pico não acrescenta morte bacteriana depois que o alvo está ocupado, e manter a curva acima da linha é o que impede a obra de recomeçar. A infusão contínua é a tradução mecânica desse raciocínio, não uma preferência de serviço.

A evidência dessa tradução precisa ser lida inteira. Numa metanálise de 11 ensaios randomizados com 9.166 pacientes com sepse ou choque séptico, a infusão contínua associou-se a mortalidade hospitalar menor, com risco relativo de 0,92 e intervalo de 0,85 a 0,99, a sobrevida maior ao fim do estudo, com risco relativo de 1,04 e intervalo de 1,02 a 1,07, e a cura clínica maior, com risco relativo de 1,42 e intervalo de 1,12 a 1,80. Ao mesmo tempo, a mortalidade geral não diferiu, com risco relativo de 0,94 e intervalo de 0,88 a 1,01, nem a mortalidade em terapia intensiva, nem o tempo de permanência, nem os eventos adversos. Os próprios autores registram que o efeito sobre mortalidade geral, tempo de internação e eventos adversos permanece incerto.

O alvo farmacodinâmico, escrito num estudo, é mais simples do que a notação sugere. Em 45 adultos gravemente enfermos com sepse ou choque séptico, a exposição terapêutica de piperacilina foi definida como manter a fração livre acima de 16 mg/L durante 100% do intervalo, abaixo de um limiar de toxicidade estipulado. Alcançou-se essa exposição em 54% dos pacientes no dia 1 e em 44% no dia 3, e quem a alcançou era mais velho e tinha depuração de creatinina menor. A lição prática é desconfortável e vale para toda a apostila: prescrever a droga certa não garante que o paciente fique exposto a ela o quanto precisa.

O outro lado aparece na coorte prospectiva com 46 pacientes que receberam cefepima em infusão contínua. O alvo de 100% do tempo acima da concentração inibitória foi alcançado em 96% dos casos tomando enterobactérias com concentração inibitória de 4 mg/L e em 93% tomando Pseudomonas aeruginosa com 8 mg/L, a concentração livre mediana no estado de equilíbrio foi de 26,2 mg/L, com intervalo interquartil de 18,4 a 33,2, e a eficácia clínica foi observada em 96% dos casos. Sinais compatíveis com neurotoxicidade ocorreram em três pacientes, 6,5% da amostra, principalmente com deterioração da função renal ou vulnerabilidade neurológica prévia. Permanência é a meta; altura, quando desnecessária, cobra preço.

O aminoglicosídeo obedece à lógica inversa por dois motivos que apontam para o mesmo esquema. O primeiro é de eficácia: a captação pela bactéria é favorecida por concentração alta e o dano ao ribossomo persiste depois que a droga cai. O segundo é de toxicidade: a entrada do fármaco nas células do túbulo renal e nas células ciliadas da cóclea se faz por transporte com capacidade máxima, de modo que concentração alta e breve satura o transporte e passa, enquanto concentração média mantida o dia inteiro é a condição que mais deixa droga entrar no tecido vulnerável. A revisão translacional sobre a toxicidade auditiva dessa classe registra o resultado agregado com a cautela devida: o intervalo estendido entre administrações associa-se a eficácia equivalente com redução da toxicidade renal, e a uma tendência não significativa de menor ototoxicidade nas análises agrupadas. Registra também que a coadministração de diuréticos de alça e de vancomicina amplifica o risco auditivo, e que a triagem genética no ponto de cuidado permite identificar pacientes de risco alto antes da primeira administração, com debate em curso sobre implementação.

Vale ver a curva real dessa classe. Em pacientes tratados para tuberculose multirresistente em Uganda, com 29 incluídos e 20 com dados farmacocinéticos completos, a concentração sérica máxima mediana foi de 27,8 mg/L, com intervalo interquartil de 22,9 a 48,7; a área sob a curva em 24 horas foi de 125,15 h·mg/L; a depuração foi de 4,79 L/h; e o volume de distribuição, de 16,3 L. Os autores ligam explicitamente a toxicidade renal e auditiva à exposição cumulativa e concluem que diferenças farmacocinéticas relevantes entre aquela população e uma coorte europeia são improváveis. Separar o pico, que mata, do acumulado, que machuca, é o que o esquema tenta fazer.

Duas notas finais fecham o capítulo. A primeira: o modo de administrar mexe também na toxicidade das drogas tempo-dependentes — numa coorte com pareamento por escore de propensão e 146 pares de pacientes graves, a infusão prolongada de meropeném, de pelo menos 3 horas por administração, associou-se a lesão renal aguda em 24,7% contra 39,7% na infusão de menos de 1 hora, com p de 0,006, e com lesão grave também menos frequente, num desenho retrospectivo e de centro único. A segunda: quando o parâmetro é a área sob a curva, medi-la depende do método, e métodos aceitos discordam — numa coorte de 36 adultos em uso de vancomicina, a concordância com a classificação pelo vale foi de 63,9% pela equação farmacocinética e de 66,7% pelo cálculo bayesiano, apesar de correlações de 0,84 a 0,87.

A pergunta de cabeceira: esta droga precisa estar presente o tempo inteiro ou precisa chegar alto e pode desaparecer depois — e o esquema que estou vendo respeita o parâmetro da classe dela?

As perguntas dos casos, o mecanismo que responde e a resposta.

• O parâmetro que prediz sucesso pertence à classe farmacológica: o antibiograma diz se a droga serve, e a farmacologia diz como ela precisa ser entregue.
• Eficácia e toxicidade podem depender de grandezas diferentes da mesma curva: o pico faz o abate, e a exposição acumulada ao longo dos dias é o que machuca.

Pensar a concentração da droga como valor fixo; Encerrar o raciocínio no laudo de sensibilidade; Aplicar a mesma lógica a todo antimicrobiano

Ela é uma curva que sobe e desce a cada administração. A concentração inibitória é o piso, não o resultado final. Cada classe tem o próprio parâmetro de sucesso.

Atribuir o esquema ao micro-organismo tratado; Perseguir pico alto em droga dependente do tempo; Achatar o pico de droga dependente da concentração

Quem determina o parâmetro é a classe da droga. O alvo satura e o excesso só acrescenta risco. Perde-se o abate rápido que a classe depende de fazer.

Ver o vale profundo como falha do tratamento; Ler a infusão contínua como conveniência da equipe; Citar só a metade favorável da metanálise

Ele é parte do desenho e reduz o acúmulo no tecido. Ela maximiza a fração do intervalo acima da linha. Cura clínica melhorou e a mortalidade geral não diferiu.

Assumir exposição adequada porque a droga foi prescrita; Ignorar a função renal ao pensar o esquema; Tratar eficácia e toxicidade como a mesma grandeza

O alvo foi alcançado em menos da metade no terceiro dia. Quem depura mais rápido cai abaixo da linha mais cedo. O pico mata e a exposição cumulativa é o que machuca.

Esquecer que o modo de infundir muda o dano renal; Tomar a classificação de exposição como exata

Infusão prolongada teve 24,7% contra 39,7% de lesão renal. Dois métodos aceitos concordaram em cerca de dois terços.

Dos dois casos ao parâmetro da classe, e do parâmetro de volta aos casos.

1. 01Levar a sério as perguntas ingênuas dos dois leitos Desenhar a concentração da droga como curva no tempo Traçar a linha da concentração inibitória mínima como piso
2. 02Perguntar qual pedaço da curva faz o trabalho de matar Derivar o parâmetro do modo como a droga mata Reconhecer a parede como obra que recomeça sem a droga
3. 03Aplicar a saturação do alvo ao pico do beta-lactâmico Reconhecer captação favorecida por concentração alta Reconhecer a supressão residual do crescimento no vale
4. 04Ler a infusão contínua como tradução mecânica do parâmetro Ler a metanálise nas duas metades, benefício e incerteza Traduzir a notação do alvo de exposição em palavras simples
5. 05Aceitar que o alvo falha em boa parte dos doentes graves Ligar o esquema à função renal individual do paciente Reconhecer o preço de concentração alta sem necessidade
6. 06Explicar o vale profundo pelo transporte saturável no tecido Separar o pico que mata da exposição cumulativa que machuca Fechar pela pergunta de cabeceira sobre permanência ou altura