Intestino delgado

Mulher de 31 anos, anemia ferropriva que não responde a ferro oral, distensão abdominal e diarreia intermitente. A sorologia para doença celíaca é positiva. A endoscopia é feita, o duodeno tem aspecto endoscópico normal, e uma biópsia é colhida da segunda porção. O laudo volta: mucosa duodenal sem alterações significativas.

Diante disso, a conclusão parece óbvia — sorologia falso-positiva, procurar outra causa. Só que essa conclusão pode estar errada por um motivo que não tem nada a ver com o laboratório nem com a leitura do patologista. A doença celíaca não acomete o duodeno de maneira uniforme.

Num estudo com 686 crianças, quase metade tinha lesões de graus diferentes em sítios diferentes do mesmo duodeno. E há um sítio que costuma ser pulado justamente por ser o primeiro: o bulbo duodenal — onde, em um estudo prospectivo, 13% dos diagnósticos foram feitos exclusivamente.

Este capítulo é sobre a superfície de absorção: como ela é construída, o que se perde quando ela é destruída, e por que um exame negativo é uma amostra, não uma conclusão.

Ato 1 — Embriologia.

O intestino médio alonga, hernia, gira e retorna ao abdome; esses movimentos posicionam duodeno distal, jejuno e íleo e organizam seus mesentérios.

Ato 2 — Histologia.

Pregas, vilosidades e microvilosidades ampliam a superfície em escalas sucessivas; criptas, enterócitos, células caliciformes, Paneth e enteroendócrinas formam unidades renováveis.

O intestino delgado tem um problema de área, e ele é parente do problema do pulmão: absorver quase tudo o que se ingere, num comprimento limitado, contra o tempo de trânsito.

A solução também é parente: amplificar a superfície repetindo uma unidade. A diferença é que aqui a amplificação acontece em três níveis encaixados, e o efeito total é o produto dos três, não a soma.

Primeiro nível: as pregas circulares, também chamadas de válvulas de Kerckring. São dobras permanentes que envolvem mucosa e submucosa — e é por conterem submucosa que elas não se desfazem quando a alça se distende. São mais altas e mais numerosas no jejuno, e rareiam em direção ao íleo.

Segundo nível: as vilosidades. Projeções digitiformes que envolvem apenas a mucosa, cobrindo toda a superfície das pregas. São mais longas no duodeno e no jejuno. Terceiro nível: as microvilosidades, projeções da membrana apical de cada enterócito, tão densas e regulares que ao microscópio óptico aparecem como uma faixa contínua — a borda em escova.

Multiplique os três e a superfície resultante é ordens de grandeza maior que a de um tubo liso do mesmo comprimento. É o mesmo princípio de projeto do alvéolo: a escala se obtém repetindo unidades pequenas, e não aumentando o tubo.

Passe da superfície ao que a mantém, porque é aqui que está a lógica do órgão. Entre as bases das vilosidades abrem-se as criptas de Lieberkühn, e a divisão de trabalho entre vilo e cripta é rígida: o vilo absorve, a cripta produz.

No fundo de cada cripta ficam as células-tronco. Delas saem, por divisão contínua, as células que vão povoar a vilosidade — enterócitos absortivos, células caliciformes produtoras de muco e células enteroendócrinas.

Essas células migram para cima, ao longo da parede do vilo, amadurecendo durante a subida, e são descamadas no ápice. O ciclo inteiro leva poucos dias. Há uma exceção que vale reter, porque é a única linhagem que anda no sentido contrário: as células de Paneth migram para baixo e se instalam no fundo da cripta, junto às células-tronco. Elas produzem defensinas e lisozima — antimicrobianos —, e a posição faz sentido: estão ali para proteger o compartimento que não pode ser perdido.

Duas consequências saem desse arranjo, e as duas são clínicas. A primeira: o epitélio intestinal é um dos tecidos de renovação mais rápida do corpo. Qualquer terapia dirigida a células em divisão o atinge — daí a mucosite como toxicidade previsível de quimioterapia e de radioterapia abdominal. Não é efeito colateral inesperado: é o alvo certo no tecido errado.

A segunda é mais otimista e organiza o prognóstico de várias doenças: o que precisa sobreviver é a cripta. Perder o epitélio do vilo é reversível, porque a cripta o repõe em dias. Perder a cripta é que não é.

Olhe agora o enterócito de perto, porque a digestão terminal acontece nele, e não na luz. Sobre as microvilosidades há um revestimento de glicoproteínas, o glicocálice, e ancoradas na membrana estão as enzimas finais da digestão: dissacaridases — como a lactase, a sacarase e a maltase — e peptidases.

Ou seja: a última etapa da digestão ocorre encostada na superfície que vai absorver o produto. O açúcar é quebrado a poucos nanômetros do transportador que o levará para dentro.

Daí uma previsão que se confirma na clínica: quando a superfície é lesada, a primeira função a se perder é a das enzimas da borda em escova, porque elas estão na ponta do vilo, que é justamente a parte que descama primeiro. É por isso que a intolerância secundária à lactose aparece depois de uma gastroenterite, e é por isso que ela é transitória — some quando o vilo se refaz.

Passe à geografia da absorção, que é o segundo grande rendimento do capítulo. Boa parte dos nutrientes é absorvida ao longo de um trecho amplo. Mas alguns têm endereço fixo, e são justamente esses que produzem síndromes reconhecíveis quando o endereço é perdido.

Ferro e cálcio são absorvidos preferencialmente no duodeno e jejuno proximal. Folato, no jejuno. E dois itens dependem exclusivamente do íleo terminal: a vitamina B12, que precisa do fator intrínseco produzido no estômago e de receptores que só existem ali, e os sais biliares, reabsorvidos na circulação êntero-hepática.

Essa exclusividade tem consequência desproporcional. Perder o íleo terminal produz quatro problemas em quatro sistemas diferentes, e vale percorrê-los porque a cadeia é inteiramente morfológica. Um: deficiência de vitamina B12, com anemia megaloblástica e alterações neurológicas — porque não há outro sítio de absorção.

Dois: má absorção de sais biliares. Se a ressecção é curta, os sais não absorvidos chegam ao cólon e irritam a mucosa, produzindo diarreia por sais biliares. Se é extensa, o pool de sais biliares se esgota e não há mais o suficiente para emulsificar gordura: esteatorreia.

Três: cálculos de colesterol. Com o pool de sais biliares reduzido, a bile fica com proporção maior de colesterol em relação aos solubilizantes — bile mais litogênica. Quatro: cálculos renais de oxalato. Este é o mais indireto e o mais elegante. Normalmente, o cálcio da dieta se liga ao oxalato no lúmen intestinal, formando um complexo insolúvel que é eliminado nas fezes. Quando há gordura não absorvida, o cálcio se liga preferencialmente a ela — formando sabões — e o oxalato fica livre, é absorvido no cólon, chega ao rim e precipita. Chama-se hiperoxalúria entérica.

Quatro consequências, quatro sistemas, um segmento perdido. Nenhuma delas precisa ser decorada se a geografia da absorção estiver clara. Chega-se agora à doença que destrói a superfície, e ela organiza o resto do capítulo.

Na doença celíaca, a resposta imune ao glúten lesa o epitélio de superfície. A morfologia da lesão tem três componentes, e o segundo costuma surpreender. Atrofia das vilosidades — a superfície absortiva é perdida, e o relevo se achata. Hiperplasia das criptas — a cripta não atrofia: ela prolifera, tentando repor o que está sendo destruído acima. E linfocitose intraepitelial — aumento de linfócitos entre os enterócitos, que é a alteração mais precoce e pode existir com vilosidades ainda normais.

Repare no segundo item, porque ele muda a leitura da lâmina: é atrofia de vilo com hiperplasia de cripta, e não atrofia de tudo. O compartimento proliferativo está trabalhando mais, não menos. É coerente com o que este capítulo estabeleceu: a cripta é o que resiste, e é por isso que a mucosa se recupera com dieta sem glúten.

A geografia da lesão também explica a apresentação clínica. A doença é mais intensa proximalmente, no duodeno e no jejuno — que é exatamente onde se absorvem ferro e folato. O íleo terminal costuma ser poupado, e por isso a vitamina B12 é menos comprometida.

Daí a apresentação frequente com anemia ferropriva refratária a ferro oral, como a paciente da abertura — e daí a lógica de investigar doença celíaca diante dela. Falta a parte que dá título ao capítulo, e ela é sobre como o diagnóstico é colhido.

Um estudo examinou o padrão de distribuição das lesões no duodeno de 686 crianças com doença celíaca, comparando fragmentos de sítios diferentes no mesmo paciente. O achado central: 320 de 686 (46,6%) tinham lesões de graus diferentes em sítios diferentes. Quase metade. E mais: 116 pacientes (16,9%) tinham lesões variáveis dentro de um mesmo fragmento. Nenhum deles tinha biópsias inteiramente normais em todos os sítios — mas a gravidade variava, e ela aumentava em direção distal.

Ou seja: a doença celíaca não é uniforme dentro do próprio duodeno. Ela é, em boa parte dos casos, em manchas. Se a distribuição é em manchas, a consequência é imediata: uma única biópsia pode cair numa área menos acometida e produzir um resultado falso-negativo — não por erro de técnica, mas por erro de amostragem.

Isso foi quantificado. Um estudo com 56 pacientes adultos com suspeita de enteropatia por glúten avaliou quantos fragmentos são necessários. Um mínimo de três biópsias alcançou sensibilidade de 100% (IC95% 93,2-100%) para detectar atrofia vilositária — e os autores registram que a biópsia do bulbo é indispensável nessa estratégia. Dos 53 pacientes com atrofia, 10 tinham padrão em manchas.

O bulbo duodenal merece parágrafo próprio, porque historicamente ele era pulado. As razões eram razoáveis: é o primeiro segmento, tem glândulas de Brunner na submucosa que distorcem a arquitetura, e pode apresentar alterações inespecíficas por acidez. Biopsiá-lo parecia mais confundir que ajudar.

Dois estudos mediram o que se perde ao pulá-lo. Um estudo prospectivo com 128 pacientes encontrou 5 pacientes (13%) cujo diagnóstico foi feito exclusivamente pela biópsia do bulbo — dos casos analisados, 12,5% seriam perdidos sem amostrar esse sítio.

E um estudo com 102 crianças encontrou atrofia em manchas em 13,7% dos casos ao diagnóstico; entre os 16 pacientes com esse padrão, o bulbo estava acometido em todos, e quatro tinham acometimento exclusivo do bulbo.

Some tudo: a doença é em manchas em uma fração relevante dos casos; a gravidade varia entre sítios em quase metade; e o sítio historicamente pulado é o único acometido em uma parcela pequena mas real de pacientes.

A conclusão prática é uma regra de coleta, não de interpretação: múltiplos fragmentos, incluindo o bulbo. E a conclusão metodológica é mais ampla, e é o que este capítulo acrescenta à série. Este material vem colecionando modos de ler um número: o repetido sem ter sido medido; o que se moveu com o denominador; o subestimado por depender de quem chegava a ser testado; a categoria que não classificava todo mundo; o achado frequente em saudáveis promovido a causa; o intervalo transportado entre populações; o resumo que escondia heterogeneidade; a convergência de métodos independentes; a dispersão que informa o que é regulado; a regra certa sobre o mecanismo e incompleta sobre a margem; o erro de prazo em vez de magnitude; o limiar como decisão sobre risco aceitável; a direção robusta com magnitude instável; e o risco relativo que não é benefício.

Todos esses tratam de como ler o resultado. Este trata de algo anterior: como o resultado foi obtido. Um exame negativo é uma amostra, não uma conclusão. E o número de amostras necessário não é uma convenção: ele decorre de como a doença se distribui no órgão. Doença difusa, uma amostra basta. Doença em manchas, não.

Ato 3 — Anatomia.

Duodeno, jejuno e íleo distinguem-se por glândulas de Brunner, pregas e placas de Peyer, além de relações peritoneais, irrigação e arcadas mesentéricas.

Seis perguntas que ligam superfície, geografia da absorção e forma de colher o diagnóstico.

• “A cripta está preservada?”

  O vilo se repõe em dias se a cripta sobrevive. Perder o epitélio do vilo é reversível; perder a cripta não é.

• “Qual segmento foi perdido?”

  Ferro e cálcio no duodeno e jejuno proximal, folato no jejuno, e vitamina B12 e sais biliares exclusivamente no íleo terminal.

• “Há esteatorreia neste paciente com cálculo renal?”

  Gordura não absorvida sequestra o cálcio, o oxalato fica livre, é absorvido no cólon e precipita no rim — hiperoxalúria entérica.

• “Esta intolerância à lactose é primária ou secundária?”

  As enzimas da borda em escova estão no ápice do vilo, que descama primeiro. Após lesão da superfície, a intolerância é transitória e some quando o vilo se refaz.

• “A biópsia incluiu o bulbo duodenal?”

  Num estudo prospectivo, 13% dos diagnósticos de doença celíaca foram feitos exclusivamente por esse sítio, historicamente pulado.

• “Este resultado negativo exclui a doença ou só exclui naquele ponto?”

  Quase metade das crianças estudadas tinha lesões de graus diferentes em sítios diferentes. Doença em manchas exige amostragem múltipla.

Contar os três níveis de amplificação

Pregas circulares, vilosidades e microvilosidades. O efeito total é o produto dos três, e é o mesmo princípio de escala do alvéolo.

Usar a submucosa como critério da prega

A prega circular contém mucosa e submucosa, e por isso não se desfaz quando a alça distende. A vilosidade contém apenas mucosa.

Separar as funções do vilo e da cripta

O vilo absorve, a cripta produz. Toda a lógica de lesão e recuperação do órgão decorre dessa divisão.

Notar a única linhagem que migra para baixo

As células de Paneth vão para o fundo da cripta, junto às células-tronco, e produzem defensinas e lisozima — protegem o compartimento que não pode ser perdido.

Localizar a digestão terminal na membrana

Dissacaridases e peptidases estão ancoradas na borda em escova. A última quebra acontece encostada no transportador que vai absorver.

Marcar os endereços exclusivos de absorção

Vitamina B12 e sais biliares só no íleo terminal. É essa exclusividade que torna a perda do segmento tão consequente.

Perguntar como a doença se distribui antes de aceitar um resultado negativo

O número de amostras necessário decorre da distribuição da doença, e não de convenção.

Da superfície amplificada aos endereços de absorção, e daí a como o diagnóstico é colhido.

1. 1

   Enunciar o problema de área

   Absorver quase tudo o que se ingere, num comprimento limitado, contra o tempo de trânsito. A solução é amplificar a superfície repetindo uma unidade.

   Erro comum: Estudar as estruturas de amplificação sem o problema. Elas são a resposta a uma restrição de espaço e de tempo.

2. 2

   Identificar os três níveis e multiplicá-los

   Pregas circulares com mucosa e submucosa; vilosidades apenas com mucosa; microvilosidades da membrana apical do enterócito, formando a borda em escova. O efeito total é o produto.

   Erro comum: Somar os níveis em vez de multiplicá-los, e perder a ordem de grandeza da amplificação.

3. 3

   Usar a submucosa para distinguir prega de vilosidade

   A prega circular contém submucosa e é permanente — não se desfaz com a distensão. A vilosidade contém apenas mucosa.

   Erro comum: Tratar as duas como o mesmo tipo de dobra em escalas diferentes. A composição é distinta e a permanência decorre dela.

4. 4

   Dividir o trabalho entre vilo e cripta

   O vilo absorve; a cripta de Lieberkühn produz. As células-tronco no fundo da cripta originam enterócitos, células caliciformes e enteroendócrinas.

   Erro comum: Ver a cripta como simples invaginação. Ela é o compartimento proliferativo do órgão.

5. 5

   Seguir a migração ao longo do vilo

   As células migram para cima, amadurecendo durante a subida, e são descamadas no ápice. O ciclo inteiro leva poucos dias.

   Erro comum: Imaginar células fixas no epitélio intestinal. Ele é uma esteira em movimento contínuo.

   

6. 6

   Situar as células de Paneth

   Migram para baixo e se instalam no fundo da cripta, junto às células-tronco, produzindo defensinas e lisozima.

   Erro comum: Não perguntar por que essa linhagem anda no sentido contrário. A posição corresponde ao que ela protege.

7. 7

   Derivar a mucosite

   O epitélio intestinal é um dos tecidos de renovação mais rápida do corpo, e qualquer terapia dirigida a células em divisão o atinge.

   Erro comum: Tratar a mucosite como efeito colateral inesperado. É o alvo certo no tecido errado.

8. 8

   Separar perda de vilo de perda de cripta

   Perder o epitélio do vilo é reversível, porque a cripta o repõe em dias. Perder a cripta não é.

   Erro comum: Avaliar a gravidade pela altura das vilosidades apenas. O que decide o prognóstico é o estado do compartimento proliferativo.

9. 9

   Localizar a digestão terminal na borda em escova

   Dissacaridases e peptidases estão ancoradas na membrana das microvilosidades, sob o glicocálice. A quebra final ocorre a poucos nanômetros do transportador.

   Erro comum: Imaginar que toda a digestão termina na luz intestinal. A última etapa é de superfície celular.

10. 10

    Prever a intolerância secundária à lactose

    As enzimas da borda em escova estão no ápice do vilo, que é a parte que descama primeiro. Lesada a superfície, elas são as primeiras a faltar — e voltam quando o vilo se refaz.

    Erro comum: Confundir com a hipolactasia primária do adulto, que é permanente e de outro mecanismo.

11. 11

    Mapear os endereços de absorção

    Ferro e cálcio no duodeno e jejuno proximal; folato no jejuno; vitamina B12 e sais biliares exclusivamente no íleo terminal.

    Erro comum: Assumir absorção uniforme ao longo do delgado. São os endereços exclusivos que produzem síndromes reconhecíveis.

    

12. 12

    Derivar as quatro consequências da perda do íleo terminal

    Deficiência de vitamina B12; má absorção de sais biliares, com diarreia por sais biliares na ressecção curta e esteatorreia na extensa; bile mais litogênica com cálculos de colesterol; e hiperoxalúria entérica com cálculos renais.

    Erro comum: Decorar as quatro como lista. Elas se deduzem da geografia da absorção e da ligação entre cálcio, gordura e oxalato.

13. 13

    Explicar a hiperoxalúria entérica

    Normalmente o cálcio da dieta liga o oxalato no lúmen e o complexo é eliminado. Com gordura não absorvida, o cálcio se liga a ela formando sabões, o oxalato fica livre, é absorvido no cólon e precipita no rim.

    Erro comum: Atribuir os cálculos a ingestão de oxalato. O mecanismo é a competição pelo cálcio dentro da luz intestinal.

14. 14

    Reconhecer os três componentes da lesão celíaca

    Atrofia das vilosidades, hiperplasia das criptas e linfocitose intraepitelial — esta última a mais precoce, podendo existir com vilosidades ainda normais.

    Erro comum: Descrever como atrofia de tudo. A cripta não atrofia: ela prolifera, tentando repor o que se perde acima.

    

15. 15

    Explicar a apresentação clínica pela geografia da lesão

    A doença celíaca é mais intensa proximalmente, onde se absorvem ferro e folato, e costuma poupar o íleo terminal, onde se absorve a vitamina B12. Daí a anemia ferropriva refratária a ferro oral como apresentação frequente.

    Erro comum: Esperar deficiência de B12 como manifestação típica. O segmento responsável por ela costuma estar preservado.

16. 16

    Reconhecer que a lesão é em manchas

    Em 686 crianças, 320 (46,6%) tinham lesões de graus diferentes em sítios diferentes, e 116 (16,9%) tinham lesões variáveis dentro de um mesmo fragmento, com a gravidade aumentando em direção distal.

    Erro comum: Supor acometimento uniforme do duodeno. É essa suposição que produz o falso-negativo por amostragem.

17. 17

    Definir o número de fragmentos pela distribuição

    Em 56 adultos com suspeita de enteropatia por glúten, um mínimo de três biópsias alcançou sensibilidade de 100% (IC95% 93,2-100%) para detectar atrofia, sendo a biópsia do bulbo indispensável.

    Erro comum: Tratar o número de fragmentos como convenção de serviço. Ele decorre de como a doença se distribui no órgão.

18. 18

    Incluir o bulbo duodenal

    Num estudo prospectivo com 128 pacientes, 5 (13%) tiveram o diagnóstico feito exclusivamente pelo bulbo, e 12,5% dos casos analisados seriam perdidos sem esse sítio. Em 102 crianças, o bulbo estava acometido em todos os 16 casos com padrão em manchas, e quatro tinham acometimento exclusivo dele.

    Erro comum: Pular o bulbo por causa das glândulas de Brunner e das alterações inespecíficas por acidez. O custo de pulá-lo está medido.

19. 19

    Reler todo exame negativo como amostra

    Um resultado negativo exclui a doença naquele ponto. Se a doença é em manchas, o número de amostras necessário decorre da distribuição, e não de convenção.

    Erro comum: Concluir ausência de doença a partir de amostragem insuficiente — erro que não é de técnica nem de leitura, e sim de coleta.

Mucosite após quimioterapia ou radioterapia abdominal

O epitélio intestinal é um dos tecidos de renovação mais rápida do corpo. É o alvo certo no tecido errado, e portanto previsível.

Intolerância à lactose transitória após gastroenterite

Perda das enzimas da borda em escova, que ficam no ápice do vilo — a parte que descama primeiro. Volta quando o vilo se refaz.

Anemia megaloblástica após ressecção de íleo terminal

A vitamina B12 é absorvida exclusivamente ali. Não há sítio alternativo.

Diarreia aquosa após ressecção ileal curta

Sais biliares não reabsorvidos alcançam o cólon e irritam a mucosa. Em ressecção extensa, o pool se esgota e o quadro passa a ser esteatorreia.

Cálculo renal de oxalato em paciente com esteatorreia

Hiperoxalúria entérica: a gordura não absorvida sequestra o cálcio, o oxalato fica livre, é absorvido no cólon e precipita no rim.

Cálculo de colesterol após ressecção ileal

Depleção do pool de sais biliares torna a bile mais litogênica, com proporção maior de colesterol em relação aos solubilizantes.

Atrofia vilositária com criptas alongadas

Padrão da doença celíaca: a cripta não atrofia, ela hiperplasia tentando repor o epitélio destruído acima.

Linfocitose intraepitelial com vilosidades preservadas

Alteração mais precoce da lesão celíaca, que pode existir antes de qualquer achatamento vilositário.

Anemia ferropriva refratária a ferro oral

Compatível com doença celíaca, que é mais intensa proximalmente — onde ferro e folato são absorvidos — e costuma poupar o íleo terminal.

Biópsia duodenal única, negativa, com sorologia positiva

Não exclui a doença: quase metade dos pacientes estudados tinha lesões de graus diferentes em sítios diferentes, e 13% dos diagnósticos vieram só do bulbo.

O intestino delgado precisa absorver quase tudo num comprimento limitado, e resolve isso amplificando a superfície em três níveis encaixados — cujo efeito total é o produto, não a soma. As pregas circulares contêm mucosa e submucosa, e por isso são permanentes: não se desfazem com a distensão. As vilosidades contêm apenas mucosa. E as microvilosidades da membrana apical do enterócito formam a borda em escova. É o mesmo princípio de projeto do alvéolo: escala por repetição de unidades pequenas.

A divisão de trabalho é rígida: o vilo absorve, a cripta produz. As células-tronco no fundo da cripta de Lieberkühn originam enterócitos, células caliciformes e enteroendócrinas, que migram para cima, amadurecem na subida e descamam no ápice — ciclo de poucos dias.

Uma linhagem anda no sentido contrário: as células de Paneth migram para baixo, para o fundo da cripta, e produzem defensinas e lisozima. A posição corresponde ao que elas protegem: o compartimento que não pode ser perdido.

Daí duas consequências. A renovação rápida faz do epitélio intestinal alvo previsível de quimioterapia e radioterapia — a mucosite é o alvo certo no tecido errado. E, do outro lado, o que precisa sobreviver é a cripta: perder o epitélio do vilo é reversível em dias; perder a cripta não é.

No enterócito, sob o glicocálice, as enzimas finais — dissacaridases e peptidases — estão ancoradas na membrana. A última etapa da digestão ocorre encostada na superfície que vai absorver. Como essas enzimas estão no ápice do vilo, que descama primeiro, elas são as primeiras a faltar quando a superfície é lesada — daí a intolerância secundária à lactose após gastroenterite, e daí ela ser transitória.

A geografia da absorção tem endereços amplos e endereços exclusivos. Ferro e cálcio no duodeno e jejuno proximal, folato no jejuno, e — sem alternativa — vitamina B12 e sais biliares no íleo terminal.

Perder o íleo terminal produz quatro problemas em quatro sistemas. Deficiência de vitamina B12, porque não há outro sítio. Má absorção de sais biliares, com diarreia por sais biliares na ressecção curta e esteatorreia na extensa, por depleção do pool. Cálculos de colesterol, porque o pool reduzido torna a bile mais litogênica. E cálculos renais de oxalato: com gordura não absorvida, o cálcio se liga a ela formando sabões, o oxalato fica livre, é absorvido no cólon e precipita no rim — hiperoxalúria entérica.

Na doença celíaca, a lesão tem três componentes: atrofia das vilosidades, hiperplasia das criptas e linfocitose intraepitelial — esta a mais precoce, podendo existir com vilosidades ainda normais. Note o segundo: a cripta não atrofia, ela prolifera, tentando repor o que se perde acima. É coerente com o princípio do capítulo — a cripta é o que resiste, e é por isso que a mucosa se recupera com dieta sem glúten.

A geografia explica a apresentação: a doença é mais intensa proximalmente, onde se absorvem ferro e folato, e costuma poupar o íleo terminal, onde se absorve a B12. Daí a anemia ferropriva refratária a ferro oral como apresentação frequente.

Resta o modo como o diagnóstico é colhido, e é aí que está a medida deste capítulo. Um estudo com 686 crianças comparou fragmentos de sítios diferentes no mesmo duodeno. 320 (46,6%) tinham lesões de graus diferentes em sítios diferentes, e 116 (16,9%) tinham lesões variáveis dentro de um mesmo fragmento, com a gravidade aumentando em direção distal.

A doença celíaca não é uniforme dentro do próprio duodeno. Ela é, em boa parte dos casos, em manchas — e uma única biópsia pode cair numa área menos acometida, produzindo um falso-negativo por erro de amostragem, e não de técnica ou de leitura.

Isso foi quantificado. Em 56 adultos com suspeita de enteropatia por glúten, um mínimo de três biópsias alcançou sensibilidade de 100% (IC95% 93,2-100%) para detectar atrofia vilositária, com a biópsia do bulbo indispensável; 10 dos 53 com atrofia tinham padrão em manchas.

O bulbo duodenal era historicamente pulado por razões razoáveis — é o primeiro segmento, tem glândulas de Brunner que distorcem a arquitetura e pode ter alterações inespecíficas por acidez. Dois estudos mediram o custo de pulá-lo.

Num estudo prospectivo com 128 pacientes, 5 (13%) tiveram o diagnóstico feito exclusivamente pelo bulbo, e 12,5% dos casos analisados seriam perdidos sem esse sítio. Em 102 crianças, houve atrofia em manchas em 13,7% ao diagnóstico, o bulbo estava acometido em todos os 16 pacientes com esse padrão, e quatro tinham acometimento exclusivo dele.

A conclusão prática é uma regra de coleta, não de interpretação: múltiplos fragmentos, incluindo o bulbo. E a conclusão metodológica é o que este capítulo acrescenta à série. Todos os modos de erro reunidos até aqui tratam de como ler o resultado. Este trata de algo anterior: como o resultado foi obtido.

Um exame negativo é uma amostra, não uma conclusão. E o número de amostras necessário não é convenção: ele decorre de como a doença se distribui no órgão. Doença difusa, uma amostra basta. Doença em manchas, não. A pergunta vale para qualquer biópsia, cultura, coleta ou exame de imagem: este achado negativo exclui a doença, ou só exclui a doença naquele ponto?

Má absorção deve ser localizada pela escala perdida — borda em escova, vilosidade, mucosa ou extensão intestinal — antes de atribuir o problema a um nutriente específico.

O efeito total é o produto dos três — e o que distingue um nível do outro é a composição, não o tamanho.

• Na doença celíaca é atrofia de VILO com HIPERPLASIA de cripta — o compartimento proliferativo trabalha mais, não menos.
• As células de Paneth são a única linhagem que migra para baixo, e ficam junto às células-tronco que protegem.

Somar os níveis de amplificação em vez de multiplicá-los

Pregas, vilosidades e microvilosidades atuam encaixadas, e o efeito total é o produto dos três.

Tratar prega e vilosidade como a mesma dobra em escalas diferentes

A prega contém submucosa e é permanente; a vilosidade contém apenas mucosa e é reposta continuamente.

Ver a cripta como simples invaginação

Ela é o compartimento proliferativo do órgão. O vilo absorve; a cripta produz.

Não perguntar por que as células de Paneth descem

Elas se instalam junto às células-tronco, no fundo da cripta, produzindo defensinas e lisozima — protegem o que não pode ser perdido.

Tratar a mucosite como efeito colateral inesperado

É previsível: o epitélio intestinal está entre os tecidos de renovação mais rápida do corpo.

Avaliar a gravidade só pela altura das vilosidades

O que decide o prognóstico é o estado da cripta. Perder o vilo é reversível em dias; perder a cripta não é.

Imaginar que toda a digestão termina na luz intestinal

Dissacaridases e peptidases estão ancoradas na membrana das microvilosidades — a última quebra ocorre a nanômetros do transportador.

Confundir intolerância secundária com hipolactasia primária

A secundária decorre de perda das enzimas do ápice do vilo e é transitória; a primária é permanente e de outro mecanismo.

Assumir absorção uniforme ao longo do delgado

Vitamina B12 e sais biliares só têm um endereço, e é essa exclusividade que torna a perda do íleo terminal tão consequente.

Atribuir os cálculos de oxalato à ingestão

O mecanismo é a competição pelo cálcio dentro da luz: com gordura não absorvida, o cálcio forma sabões e o oxalato fica livre.

Descrever a lesão celíaca como atrofia de tudo

É atrofia de vilo com hiperplasia de cripta. O compartimento proliferativo está trabalhando mais.

Esperar deficiência de B12 como manifestação típica da celíaca

A doença é mais intensa proximalmente e costuma poupar o íleo terminal — daí a anemia ferropriva ser a apresentação frequente.

Supor acometimento uniforme do duodeno

Quase metade dos pacientes estudados tinha lesões de graus diferentes em sítios diferentes. É essa suposição que produz o falso-negativo.

Pular o bulbo duodenal

As razões para pulá-lo eram razoáveis, mas o custo está medido: 13% dos diagnósticos vieram exclusivamente dele.

Concluir ausência de doença a partir de amostragem insuficiente

O erro não é de técnica nem de leitura: é de coleta. Um exame negativo exclui a doença naquele ponto.

Percorra o capítulo em três escalas: origem, tecido e relações anatômicas; use a síntese clínica para reuni-las.

1. 01Enunciar o problema de área
2. 02Identificar os três níveis de amplificação e multiplicá-los
3. 03Usar a submucosa para distinguir prega de vilosidade
4. 04Dividir o trabalho entre vilo e cripta
5. 05Seguir a migração das células ao longo do vilo
6. 06Situar as células de Paneth no fundo da cripta
7. 07Derivar a mucosite da renovação rápida
8. 08Separar perda de vilo de perda de cripta
9. 09Localizar a digestão terminal na borda em escova
10. 10Prever a intolerância secundária à lactose
11. 11Mapear os endereços de absorção
12. 12Derivar as quatro consequências da perda do íleo terminal
13. 13Explicar a hiperoxalúria entérica
14. 14Reconhecer os três componentes da lesão celíaca
15. 15Explicar a apresentação clínica pela geografia da lesão
16. 16Reconhecer que a lesão é em manchas
17. 17Definir o número de fragmentos pela distribuição da doença
18. 18Incluir o bulbo duodenal na coleta
19. 19Reler todo exame negativo como amostra